Nitisinon

Anwendung

Nitisinon (Orfadin) wird angewendet zur Behandlung von:

• erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.
• erwachsenen Patienten mit Alkaptonurie (AKU)

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Nitisinon beruht darauf, dass der Wirkstoff die 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase hemmt, das Enzym, welches für den zweiten Schritt des Tyrosinstoffwechsels verantwortlich ist. Bei Patienten mit HT-1 und AKU kommt es aufgrund eines biochemischen Defekts zu einer Ansammlung schädlicher Metaboliten nach diesem Schritt, was zu schweren gesundheitlichen Problemen führen kann.

Nitisinon verhindert diese Ansammlung, indem es den normalen Tyrosinabbaustoffwechsel hemmt. Dadurch wird die Bildung von toxischen Zwischenprodukten, wie Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat, verhindert, die anderenfalls zu den schädlichen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt werden und zu einer Hemmung des Porphyrinsynthesewegs und zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat führen.

Bei AKU verhindert Nitisinon die Ansammlung von Homogentisinsäure, einem schädlichen Metaboliten, der zu Ochronose in Gelenken und Knorpelgeweben führen und die klinischen Merkmale der Erkrankung auslösen kann.

Dosierung

Die Dosierung von Nitisinon sollte individuell auf den Patienten abgestimmt werden. In der Regel wird eine Anfangsdosis von 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag empfohlen, die gegebenenfalls unter ärztlicher Aufsicht erhöht werden kann.

Nebenwirkungen

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Häufig auftretende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind:

• Konjunktivitis
• Hornhauttrübung
• Keratitis
• Photophobie
• Augenschmerzen

Diese Nebenwirkungen treten sowohl bei HT-1- als auch AKU-Patienten häufig auf. Weitere häufige Nebenwirkungen bei HT-1-Patienten sind:

• Thrombozytopenie
• Leukopenie
• Granulozytopenie

Gelegentlich kann eine Dermatitis exfoliativa ausgelöst werden.

Wechselwirkungen

• Nitisinon kann durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert werden, weshalb eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
• Nitisinon wirkt sich auf die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln aus, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden, da Nitisinon ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C9 ist.
• Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3, aber kein Inhibitor von CYP 2D6.
• Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinon durchgeführt; während der Generierung der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten wurde der Wirkstoff jedoch mit Mahlzeiten eingenommen. Es wird daher empfohlen, dass der Wirkstoff zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wird.

Kontraindikationen

Nitisinon darf nicht eingenommen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff besteht. Während der Therapie darf nicht gestillt werden.

Schwangerschaft

Es gibt noch keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei schwangeren Frauen. Tierversuche haben gezeigt, dass Nitisinon reproduktionstoxisch sein kann. Ob dies auch für den Menschen zutrifft, ist unbekannt. Daher darf der Wirkstoff während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es medizinisch unbedingt erforderlich ist. Nitisinon kann die Plazenta passieren.

Stillzeit

Während der Therapie darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Nitisinon beeinflusst die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nur geringfügig. Allerdings können Nebenwirkungen, die die Augen betreffen, die Sehkraft beeinträchtigen. Falls die Sehkraft beeinträchtigt ist, wird empfohlen, dass der Patient bis zum Abklingen des Ereignisses kein Fahrzeug führt und keine Maschinen bedient.

Alternativen

Es gibt derzeit keine zugelassenen Alternativen zu Nitisinon für die Behandlung von Tyrosinämie Typ I und Alkaptonurie. Allerdings werden alternative Ansätze erforscht, wie beispielsweise Gentherapie, Enzymersatztherapie und Stammzelltherapie, um den Defekt im Tyrosinstoffwechsel zu behandeln.