Obeticholsäure

Anwendung

Der Wirkstoff Obeticholsäure wurde im Dezember 2016 bedingt zur Behandlung der primären biliären Cholangitis (PBC) zugelassen – ergänzend zu Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei unzureichendem Ansprechen oder als alleinige Therapie bei Unverträglichkeit gegenüber UDCA.

Im November 2024 wurde die zentrale Zulassung nach Prüfung des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur widerrufen, da laut EMA der therapeutische Nutzen die potenziellen Risiken nicht mehr aufwiegt.

Anwendungsart

Die Tablette wird oral eingenommen und kann unabhängig von Mahlzeiten verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gallensäure bindenden Harzen sollte Obeticholsäure entweder 4 bis 6 Stunden davor oder danach eingenommen werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden.

Wirkmechanismus

Obeticholsäure bindet selektiv und mit hoher Affinität an den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), einen nukleären Rezeptor, der vor allem in Leber und Darm vorkommt. Durch Aktivierung dieses Rezeptors beeinflusst Obeticholsäure regulatorische Signalwege, die an der Kontrolle von Gallensäurehaushalt, Entzündungsprozessen, Fibrosierung und Stoffwechsel beteiligt sind. Die FXR-Stimulation hemmt die körpereigene Gallensäuresynthese aus Cholesterin und steigert gleichzeitig den Abfluss von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Dadurch wird der zirkulierende Gallensäurepool verringert, die Gallensekretion gefördert und die Gallensäurebelastung der Leber gesenkt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Obeticholsäure mit einer medianen Tmax von etwa 2 Stunden resorbiert.
• Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst das Ausmaß der Resorption nicht.

Verteilung

• Obeticholsäure und ihre Konjugate sind zu über 99 % an Plasmaproteine gebunden.
• Das Verteilungsvolumen der Muttersubstanz beträgt etwa 618 Liter.
• Für die Glycin- und Taurin-Konjugate liegen keine Verteilungsdaten vor.

Metabolismus

• In der Leber wird Obeticholsäure vorwiegend mit Glycin oder Taurin konjugiert und über die Galle ausgeschieden.
• Die Konjugate unterliegen einer enterohepatischen Rezirkulation durch Rückresorption im Dünndarm.
• Im Ileum und Kolon kann eine bakterielle Dekonjugation erfolgen, wodurch freie Obeticholsäure erneut resorbiert oder mit dem Stuhl ausgeschieden wird.
• Glycin- und Taurin-Konjugate akkumulieren bei täglicher Gabe und besitzen ähnliche pharmakologische Aktivität wie die Ausgangssubstanz.
• Zusätzlich entsteht ein Glukuronid-Metabolit (3-Glukuronid), dessen pharmakologische Relevanz jedoch als gering eingestuft wird.

Elimination

• Über 87 % der verabreichten Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden.
• Die renale Ausscheidung ist gering und liegt unter 3 %.

Dosierung

Nicht zirrhotisch oder Child-Pugh Klassifikation A

• Anfangsdosis: Einmal täglich 5 mg
• Dosistitration: Titration auf einmal täglich 10 mg nach sechsmonatiger Behandlung ohne Verringerung der ALP bzw. des Gesamtbilirubins bei sonstig gutem Ansprechen auf den Wirkstoff.
• Höchstdosis: Einmal täglich 10 mg

Child-Pugh Klassifikation B oder C oder dekompensierte Zirrhose

• Anfangsdosis: Einmal wöchentlich 5 mg
• Dosistitration: Titration auf zweimal wöchentlich 5 mg nach dreimonatiger Behandlung ohne Verringerung der ALP bzw. des Gesamtbilirubins bei sonstig gutem Ansprechen auf den Wirkstoff. Je nach Verlauf weitere Steigerung auf zweimal wöchentlich 10 mg möglich.
• Höchstdosis: Zweimal wöchentlich 10 mg im Abstand von mindestens 3 Tagen

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen unter Obeticholsäure umfassen unter anderem:

• Schmerzen und Beschwerden im Abdomen
• Pruritus
• Müdigkeit

Häufige Nebenwirkungen unter Obeticholsäure umfassen:

• Schilddrüsenfunktionsstörung
• Schwindel
• Herzklopfen
• Schmerzen im Mund- und Rachenraum
• Verstopfung
• Ekzem und Hautausschlag
• Gelenkschmerz
• Peripheres Ödem
• Fieber

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Obeticholsäure zu beachten:

• Warfarin: Die gleichzeitige Anwendung kann zu einer Senkung des INR-Werts führen. Daher sollte der INR regelmäßig kontrolliert und die Warfarin-Dosis bei Bedarf angepasst werden, um den therapeutischen Zielbereich einzuhalten.
• CYP1A2-Substrate mit geringer therapeutischer Breite: Obeticholsäure kann die systemische Exposition dieser Arzneimittel erhöhen. Bei Wirkstoffen wie Theophyllin oder Tizanidin ist eine engmaschige Therapieüberwachung angezeigt.
• Gallensäurebindende Harze: Wirkstoffe wie Colestyramin, Colestipol oder Colesevelam können die Aufnahme von Obeticholsäure verringern. Deshalb sollte ein Einnahmeabstand von mindestens 4 bis 6 Stunden vor oder nach der Gabe solcher Präparate eingehalten werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Obeticholsäure ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Totalem Gallengangsverschluss

Schwangerschaft

Da ein embrytoxisches Risiko nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollte Obeticholsäure während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Obeticholsäure in die Muttermilch übergeht und gegebenenfalls die Entwicklung des gestillten Kindes beeinträchtigt. Nur nach sogfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung sollte Obeticholäsure während der Stillzeit verabreicht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Obeticholsäure beeinträchtigt die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht oder nur in unerheblichem Ausmaß.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Obeticholsäure zu beachten:

• Leberfunktionsstörungen: Erhöhte Leberwerte (ALT, AST) sowie klinische Anzeichen einer Leberdekompensation wurden beobachtet, teilweise bereits im ersten Behandlungsmonat.

• Dosisabhängigkeit: Leberassoziierte Nebenwirkungen traten vor allem bei Einnahme über der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg täglich auf.

• Schwerwiegende Leberschäden: Nach Markteinführung kam es bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zu lebensbedrohlichen Leberschäden bis hin zu letalen Verläufen, wenn die empfohlene Dosierung überschritten wurde.

• Überwachung erforderlich: Alle Patienten müssen regelmäßig auf Krankheitsprogression und Leberfunktion kontrolliert werden, um die Dosierung bei Bedarf anzupassen.

• Besondere Vorsicht bei fortgeschrittener Erkrankung: Bei Patienten mit Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung (z. B. Übergang von Child-Pugh A zu B/C) sind die Dosierungsintervalle zu verlängern.

• Starker Juckreiz: Intensiver Pruritus trat bei bis zu 23 % der Patienten auf und kann unterschiedlich früh beginnen. Mögliche Gegenmaßnahmen sind Dosisreduktion, verlängerte Dosierungsabstände, vorübergehender Therapieabbruch oder begleitende Medikation (z. B. Gallensäurebinder, Antihistaminika).

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten können alternative Wirkstoffe wie Bezafibrat oder Elafibranor zur Zweitlinientherapie erwogen werden.

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 420.63 g·mol-1