Obinutuzumab
Obinutuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie und des follikulären Lymphoms angewendet wird. Der Antikörper richtet sich gegen das CD20 Oberflächenprotein auf B-Lymphozyten und macht diese so für das Immunsystem sichtbar.
Obinutuzumab: Übersicht
Anwendung
Obinutuzumab wird beim Vorliegen folgender Erkrankungen angewendet:
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in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die aufgrund von Begleiterkrankungen nicht mit einer vollständigen Dosis Fludarabin therapiert werden können.
- in Kombination mit Bendamustin zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), die auf eine Behandlung mit Rituximab nicht angesprochen haben oder die Erkrankung während bzw. bis zu sechs Monate nach der Behandlung progredient war.
Obinutuzumab soll nur unter engmaschiger Überwachung durch einen erfahrenen Arzt angewendet werden und auch nur dann, wenn eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.
Wirkmechanismus
Obinutuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der IgG1-Subklasse, der sich gegen das Oberflächenprotein CD20 von B-Lymphozyten richtet (Typ-II-anti-CD20-Antikörper). Durch die Bindung an CD20 werden die Zellen vom Immunsystem erkannt und können schließlich eliminiert werden. Auf diese Weise erkennt das Immunsystem maligne als auch nicht maligne B-Zellen. Da hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark das CD20-Protein nicht exprimieren, bleiben sie verschont und können B-Zellen nachbilden.
Pharmakokinetik
Verteilung: Obinutuzumab wird nach intravenöser Applikation hauptsächlich auf das Plasma und die interstitielle Flüssigkeit verteilt.
Biotransformation: Antikörper werden vorwiegend über einen katabolen Stoffwechselweg eliminiert.
Elimination: Die Clearance von Obinutuzumab betrug bei Patienten mit CLL etwa 0,11 l/Tag; Bei Patienten mit iNHL (indolentes Non-Hodgkin-Lymphom) etwa 0,08 l/Tag. Die medianen Eliminationszeit betrug bei Patienten mit CLL 26,4 Tagen und 36,8 Tage bei Patienten mit iNHL.
Zu Beginn der Behandlung wird Obinutuzumab überwiegend über einen nicht-linearen zeitvariablen Weg ausgeschieden und stellt daher den wesentlichen Ausscheidungsweg dar. Mit fortschreitender Behandlung überwiegt ein linearer Ausscheidungsweg. Dies ist ein Hinweis auf die Target-vermittelte Arzneimittel-Disposition (TMDD): Zu Beginn sind CD20-Zellen zahlreich vorhandenen weshalb Obinutuzumab schnell aus dem Blutkreislauf entfernt wird. Sobald allerdings Obinatuzumab an die meisten CD20- Zellen gebunden hat, ist auch der Einfluss der TMDD auf die Pharmakokinetik minimiert.
Dosierung
Für die Therapie mit Obinutuzumab bestehen je nach Indikation komplexe Dosierungsempfehlungen, die der Fachinformation entnommen werden können.
Nebenwirkungen
Zu den sehr häufig aufgetretenen Nebenwirkungen (>1 von 10 Behandelten) zählen:
- Fieber
- Lungenentzündung
- Kopfschmerzen
- Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen
- Schwächegefühl
- Durchfall, Verstopfung
- Schlaflosigkeit
- Haarausfall, Juckreiz
- Harnwegsinfektion, Entzündungen der Nase und des Rachens, Gürtelrose
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veränderte Ergebnisse in Blutuntersuchungen:
- Anämie
- niedrige Neutrophilenzahlen
- niedrige Thrombozytenzahlen - Infektionen der oberen Atemwege
- Husten
Bei der ersten Infusion von Obinutuzumab traten in Studien bei fast 65 Prozent der Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf. In 7 Prozent der Fälle waren diese so schwerwiegend, dass die Therapie abgebrochen werden musste.
Die Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ist eine sehr seltene und lebensbedrohliche Entzündung im Gehirn, die unter der Therapie mit Obinutuzumab auftreten kann. Beim Auftreten neurologischer Auffälligkeiten muss die Behandlung deshalb unterbrochen werden.
Wechselwirkungen
Da Obinutuzumab immunsuppressive Effekte aufweist, wird eine Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung bis zur Normalisierung der B-Zell-Werte nicht empfohlen.
Die Kombination von Obinutuzumab mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP kann das Risiko einer Neutropenie erhöhen
Obinutuzumab ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 (CYP450), noch der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase-(UGT)-Enzyme oder von Transportproteinen wie P- Glykoprotein. Pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden, werden deshalb nicht erwartet.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt Hinweise darauf, dass Obinutuzumab die Plazentaschranke passiert. Eine Anwendung innerhalb der Schwangerschaft kann bei Säuglingen aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Obinutuzumab zu einer B-Zell-Depletion führen.
Obinutuzumab sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frau überwiegt das mögliche Risiko für das Ungeborene.
Stillzeit
Tierstudien haben gezeigt, dass Obinutuzumab in die Muttermilch übergeht. Es ist unbekannt inwieweit es zu einer Resorption beim gestillten Säugling kommen kann. Es wird deshalb empfohlen, während der Therapie mit Obinutuzumab und auch 18 Monaten nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Verkehrstüchtigkeit
Obinutuzumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Falle von infusionsbedingten Reaktionen, wird geraten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.
