Ofatumumab

Anwendung

Der monoklonale Antikörper Ofatumumab ist unter dem Präparatenamen Kesimpta der Firma Novartis indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.

Zuvor wurde Ofatumumab unter dem Namen Arzerra auch zur Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind. Das Unternehmen Genzyme hatte jedoch Alemtuzumab (MabCampath) aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt genommen.Seitdem der Kombinationspartner fehlt, können Onkologen Ofatumumab formal nicht mehr entsprechend der Zulassung einsetzen, weshalb es aktuell in Europa innerhalb dieser Indikation nicht mehr angewendet wird.

Anwendungsart

Kesimpta ist als 20 mg Lösung zur Selbstverabreichung mit einem Fertigpen durch den Patienten mittels monatlicher subkutaner Injektion vorgesehen.

Die erste Injektion sollte unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Nach entsprechender Schulung kann die Anwendung vom Patienten selbst durchgeführt werden.

Die üblichen Bereiche für die subkutane Injektion sind:

• Bauch
• Oberschenkel
• Außenseiten der Oberarme

Vor der Anwendung sollte der Fertigpen etwa 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gelagert werden. Die Lösung sollte vor Gebrauch visuell geprüft und bei sichtbaren Partikeln oder Trübung nicht verwendet werden.

Für die Anwendung von Ofatumumab ist keine routinemäßige Prämedikation oder spezifische Vorbehandlung vorgesehen.

Wirkmechanismus

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der spezifisch an ein Epitop bindet, das die kleine und die große extrazellulären Schleifen des CD20-Moleküls umfasst. Das CD20-Molekül wird von B-Lymphozyten und auf B-Zell-Tumoren exprimiert. Eine subkutane Verabreichung von Ofatumumab und das sich anschließende Freisetzungs- und Resorptionsverhalten aus dem Gewebe ermöglicht eine graduelle Interaktion mit B-Zellen.

Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich mittels komplementabhängiger Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Ofatumumab induziert hierbei sowohl eine Lyse von Zellen mit niedriger CD20-Expression als auch von Rituximab-resistenten Zellen.

Darüber hinaus wurde für Ofatumumab gezeigt, dass sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression eine Lyse induziert und auch CD20 exprimierende T-Zellen zerstört.

Pharmakokinetik

Resorption

Ofatumumab hat nach subkutaner Anwendung ein verzögertes Freisetzungsverhalten und Resorptionsprofil (T_max von 4,3 Tagen) und wird hauptsächlich über das Lymphsystem resorbiert. 

Eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu einer mittleren AUC_tau von 483 μg*h/ml und einer mittleren C_max von 1,43 μg/ml im Steady State.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Ofatumumab in einer Dosis von 20 mg wurde auf 5,42 Liter geschätzt.

Metabolisierung

Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.

Elimination

Ofatumumab wird auf zwei Wegen eliminiert:

• einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht, und
• einem zielunabhängigen Weg mit unspezifischer Endozytoseund nachfolgendem intrazellulärem Abbau wie bei anderen IgG-Molekülen.

Die zu Behandlungsbeginn vorhandenen B-Zellen führen zu einem größeren Anteil der zielvermittelten Clearance von Ofatumumab bei Einleitung der Therapie. Die Gabe von Ofatumumab bedingt eine wirksame Depletion der B-Zellen, was zu einer verminderten Gesamtclearance führt.
 
Die Halbwertszeit im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Ofatumumab in einer Dosis von 20 mg wurde auf ca. 11 Tage geschätzt.

Linearität/Nicht-Linearität

Da die Clearance mit der Zeit abnimmt, zeigt Ofatumumab eine nicht-lineare Pharmakokinetik.

Dosierung

Die empfohlene Dosis bei der Behandlung schubförmig verlaufender Multipler Sklerose beträgt 20 mg Ofatumumab als subkutane Injektion.

Initialdosierung

• 20 mg in Woche 0
• 20 mg in Woche 1
• 20 mg in Woche 2

Erhaltungsdosierung

• 20 mg einmal monatlich, beginnend ab Woche 4

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

• Infektionen der oberen Atemwege (39,4 %)
• Systemische injektionsbedingte Reaktionen (20,6 %)
• Harnwegsinfektionen (11,9 %)
• Reaktionen an der Injektionsstelle (10,9 %)

Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen

• Oraler Herpes
• Übelkeit
• Erbrechen
• Erhöhte Leberenzyme
• Verminderte Immunglobulin-M-Spiegel

Potenziell schwerwiegende Risiken

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Ofatumumab das Risiko für Infektionen erhöhen. Patienten sollten vor Beginn der Therapie auf Infektionen untersucht werden. Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte die Behandlung bis zum Abklingen der Infektion verschoben werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ofatumumab zu beachten:

• Die Immunantwort auf einen Impfstoff könnte unter Depletion von B-Zellen beeinträchtigt sein. Es wird empfohlen, dass Patienten Impfungen vor Beginn der Therapie mit Ofatumumab abschließen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung anderer immunsupprimierender Therapien mit Ofatumumab ist das Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem zu berücksichtigen.
• Bei Beginn der Behandlung mit Ofatumumab nach einer anderen immunsupprimierenden Therapie mit langfristigen Auswirkungen auf das Immunsystem oder Beginn der Behandlung mit einer solchen Therapie nach einer Behandlung mit Ofatumumab sind aufgrund möglicher additiver immunsupprimierender Wirkungen die Wirkdauer und der Wirkmechanismus dieser Arzneimittel zu berücksichtigen.

Kontraindikation

Ofatumumab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen der genannten sonstigen Bestandteile
• Stark immungeschwächte Patienten
• Schwerer aktiver Infektion, bis diese abgeklungen ist
• Bekannter aktiver maligner Erkrankung

Schwangerschaft/Stillzeit

Neben erwarteten pharmakologischen Wirkungen, insbesondere der B-Zell-Depletion, haben tierexperimentelle Studien keinen Hinweis auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf maternale Toxizität, Schwangerschaft oder embryo- fetale Entwicklung ergeben. 

Die Anwendung von Ofatumumab sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 2 Monate nach der letzten Gabe von Ofatumumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Ausgehend von tierexperimentellen Studien kann Ofatumumab die Plazentaschranke passieren und eine fetale B‑Zell-Depletion verursachen.

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Ofatumumab während der Stillzeit vor. Ein Risiko für das gestillte Kind in den ersten Tagen nach der Geburt kann nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Ofatumumab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Verkehrstüchtigkeit

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ofatumumab sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

Hinweise

• Infektionen: Vor Beginn der Behandlung sollte der Immunstatus des Patienten bestimmt werden. Bei aktiven Infektionen sollte die Behandlung bis zum Abklingen der Infektion verschoben werden. Stark immungeschwächte Patienten dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden.
• Injektionsbedingte Reaktionen: Systemische injektionsbedingte Reaktionen treten überwiegend innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Injektion auf. Zu den häufigsten Symptomen gehören Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Nach Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödemen und seltenen anaphylaktischen Reaktionen berichtet.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): Bei Patienten, die Anti-CD20-Antikörper erhalten haben, wurden Fälle einer PML im Zusammenhang mit einer Infektion durch das John-Cunningham-Virus (JCV) beobachtet. Bei Verdacht auf eine PML sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten auf eine Hepatitis-B-Virus-Infektion untersucht werden. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sind geeignete Überwachungs- und Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.
• Impfungen: Ofatumumab kann die Impfantwort beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe sollten mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, inaktivierte Impfstoffe möglichst mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn verabreicht werden. Während der Behandlung und bis zur Wiederherstellung der B-Zellzahl werden Lebendimpfstoffe nicht empfohlen.
• Immunsuppressive Begleittherapien: Die gleichzeitige Anwendung anderer immunsuppressiver Therapien kann zu additiven Wirkungen auf das Immunsystem führen und sollte sorgfältig abgewogen werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.