Padeliporfin

Anwendung

Padeliporfin wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem, einseitigem Niedrigrisiko-Adenokarzinom der Prostata mit einer Lebenserwartung von ≥ 10 Jahren sowie weiterer Kriterien wie:

• klinischem Stadium T1c oder T2a
• Gleason-Score ≤ 6, ermittelt durch hochauflösende Biopsiestrategien
• Prostata-spezifischem Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml
• 3 positiven histologischen Kernproben (cancer cores) mit einer maximalen Länge des Krebsbefalls von 5 mm in jeder beliebigen histologischen Kernprobe (cancer core) oder 1 bis 2 positiven histologischen Kernproben (cancer cores) mit ≥ 50 Prozent Krebsbeteiligung in jeder beliebigen histologischen Kernprobe (cancer core) oder einer PSA-Dichte von ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

Wirkmechanismus

Padeliporfin wird intravenös verabreicht und verbleibt anschließend im Gefäßsystem. Sobald es durch Laserlicht mit einer Wellenlänge von 753 nm aktiviert wird, löst Padeliporfin eine Kaskade pathophysiologischer Ereignisse aus. Diese führen innerhalb weniger Tage zu einer fokalen Nekrose. Nach Aktivierung im belichteten vasculären System des Tumors werden Sauerstoffradikale gebildet, die eine lokale Hypoxie verursachen. Infolge wird die Freisetzung von Stickoxid-Radikalen induziert. Das führt zu einer temporären arteriellen Gefäßerweiterung, die die Freisetzung des Vasokonstriktors Endothelin-1 auslöst. Die Stickoxid-Radikale werden durch Sauerstoffradikale schnell verbraucht. Infolge kommt es, zusätzlich zur arteriellen Gefäßkonstriktion, zur Bildung reaktiver Stickstoffspezies (RNS, z. B. Peroxynitrit). Zudem nimmt man an, dass eine beeinträchtigte Deformierbarkeit von Erythrozyten die Aggregationsfähigkeit und Synthese von Blutgerinnseln an der Verbindungsstelle zwischen der arteriellen Versorgung (speisende Arterien) und der Mikrozirkulation des Tumors verbessert. Das wiederum bedingt eine Okklusion der Tumorgefäße. Dieser Prozess wird durch die RNS-induzierte Endothelzellen-Apoptose und die Initiierung einer sich selbst ausbreitenden Nekrose von Tumorzellen durch die Peroxidation ihrer Membran verstärkt.

Pharmakokinetik

Zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Padeliporfin (als Padeliporfin-Dikalium) gibt es Studien an 42 gesunden männlichen Probanden ohne Photoaktivierung sowie an 70 Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs nach Photoaktivierung. Padeliporfin-Dikalium wird stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (99 %).

Bei der gesunden Kontrollgruppe lag das mittlere Verteilungsvolumen bei Dosierungen von 1,25 mg/kg bis 15 mg/kg Padeliporfin-Dikalium bei 0,064 l/kg bis 0,279 l/kg. Bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs wurde bei Dosierungen von 2 mg/kg bzw. 4 mg/kg Padeliporfin- Dikalium (0,09 l/kg bis 0,10 l/kg) ein ähnliches mittleres Verteilungsvolumen beobachtet. Das lässt eine Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit vermuten.

In-vitro-Studien führen zu der Annahme, dass Padeliporfin-Dikalium wahrscheinlich kein Substrat der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP ist.

Im Rahmen von in-vitro-Studien zum Metabolismus an menschlichen Lebermikrosomen und S9-Fraktionen wurde ein minimaler Stoffwechsel von Padeliporfin beobachtet. In diesen Untersuchungen konnten keine Metaboliten von Padeliporfin identifiziert werden.

In-vitro- oder in vivo-Studien mit radioaktiv markiertem Padeliporfin gibt es derzeit noch nicht. Daher ist nicht auszuschließen, dass in-vivo eine gewisse Verstoffwechselung von Padeliporfin existiert.
In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Padeliporfin-Dikalium wahrscheinlich kein Inhibitor von CYP450-Enzymen ist. In-vitro-Studien legen zudem nahe, dass Padeliporfin-Dikalium P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP und BSEP nicht hemmt. Denkbar wäre jedoch die Inhibition der Transporter OATP1B1 sowie OATP1B3.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• Harnretention
• Hämaturie
• Dammschmerz
• Dysurie
• sexuelle Dysfunktion beim Mann.

Häufige Nebenwirkungen:

• Infektionen des Urogenitaltrakts
• Hämatom
• Hypertonie
• Hämorrhoiden
• anorektale Beschwerden
• Abdominalschmerz
• Rektalblutung
• Lebertoxizität
• Ekchymose
• Rückenschmerzen
• Urethralstenose
• Harninkontinenz
• Prostatitis
• Schmerzen im Genitalbereich, Prostataschmerz
• Hämatospermie
• Ermüdung
• Dammverletzung.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Prostataabszess
• verminderte Libido
• Affekterkrankung
• Enkopresis
• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Ischialgie
• Sensibilitätsstörung, Gefühl von Ameisenlaufen in/auf/unter der Haut
• Augenreizung
• Photophobie
• Belastungsdyspnoe
• abdominale Beschwerden
• Stuhlveränderung
• Diarrhoe
• Hautreaktion, Ausschlag, Erythem, trockene Haut
• Pruritus
• Hautdepigmentierung
• Leistenschmerzen
• Muskelblutung
• Hämarthrose
• Schmerzen im Bewegungsapparat, Schmerzen in den Extremitäten
• Harnleiterblutung, Harnröhrenblutung, Prostatablutung
• Erkrankungen der Harnwege
• Genitalblutung
• Penisschwellung
• Asthenie
• Schmerzen an der Katheter-Einstichstelle
• Fehlfunktion des Lasergeräts
• Knoten, Schmerzen, Erythem und Hämatom an der Injektionsstelle
• Gewicht erniedrigt
• Laborveränderungen inkl. erhöhter Blut-Konzentrationen von Laktatdehydrogenase, Triglyzeride, Gamma-Glutamyltransferase, Cholesterin, Kreatinphosphokinase, Low-Density-Lipoprotein, Neutrophilenzahl, PSA und Leukozytenzahl sowie erniedrigte Blut-Kalium-Konzentration
• wiederholt notwendiger operativer Eingriff
• Kontusion
• Urinaustritt nach dem Eingriff, Schmerzen während eines Eingriffes, Ausfluss nach einem Eingriff
• Sturz.

Wechselwirkungen

In vitro-Studien lassen vermuten, dass Padeliporfin-Dikalium in therapeutischen Konzentrationen nicht die Cytochrom-P450-Enzyme hemmt. Möglicherweise aber fungiert der Wirkstoff als Inhibitor von OATP1B1- und OATP1B3-Transportern.

Ein temporärer Anstieg der Plasmakonzentration gleichzeitig verabreichter Substrate von OATP1B1 und OATP1B3 ist denkbar. Das Ausmaß dieser Wechselwirkungen wurde jedoch noch nicht klinisch untersucht. Die Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind, bei denen konzentrationsabhängig schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden, sollte am Tag der Padeliporfin-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Gabe vermieden werden. Dazu gehören beispielsweise:

• Repaglinid
• Atorvastatin
• Pitavastatin
• Pravastatin
• Rosuvastatin
• Simvastatin
• Bosentan
• Glyburid.

Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung sollte diese engmaschig kontrolliert und die Patienten streng überwacht werden.

Arzneimittel mit potenziell photosensibilisierenden Wirkungen sollten mindestens 10 Tage vor dem Eingriff mit Padeliporfin und bis mindestens 3 Tage nach dem Eingriff abgesetzt oder alternativ durch andere nicht photosensibilisierende Wirkstoffe ausgetauscht werden. Dazu zählen unter anderem:

• Tetracycline
• Sulfonamide
• Chinolone
• Phenothiazine
• Sulfonylharnstoff
• Antidiabetika
• Thiaziddiuretika
• Griseofulvin
• Amiodaron.

Wenn der photosensibilisierende Wirkstoff nicht abgesetzt werden kann (beispielsweise Amiodaron), ist der Patient auf eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit hinzuweisen. Zudem sollte empfohlen werden, für einen längeren Zeitraum direktes Sonnenlicht zu vermeiden und sich entsprechend davor zu schützen.

Antikoagulantien und thrombozytenaggregationshemmende Wirkstoffe wie Acetylsalicylsäure sollten mindestens 10 Tage vor dem Eingriff mit Padeliporfin abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder solchen, die eine Thrombozytenaggregation vermindern, sollte bis 3 Tage nach dem Eingriff nicht begonnen werden.

Kontraindikationen

Padeliporfin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden. Weitere Kontraindikationen sind:

• vorherige Eingriffe an der Prostata, bei denen der innere Blasenschließmuskel möglicherweise beschädigt wurde, einschließlich einer transurethralen Prostataresektion (TURP) bei benigner Prostatahyperplasie
• aktuelle oder ehemalige Therapie gegen Prostatakarzinom
• Patienten, bei denen Cholestase diagnostiziert wurde
• aktuelle Verschlimmerung einer rektalen entzündlichen Darmerkrankung
• alle Erkrankungen, die die Verabreichung einer Vollnarkose oder invasive Eingriffe ausschließen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung beider Prostatalappen zu einem schlechteren Ergebnis führte. Daher sollte diese nicht erfolgen.

Bislang haben nur sehr wenige Patienten eine erneute Behandlung des Lappens auf derselben Seite oder eine anschließende Behandlung des gegenüberliegenden Lappens erhalten. Deshalb gibt es keine sicheren Erfahrungen zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zweiten photodynamischen vasculären Therapie (VTP) mit Padeliporfin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Padeliporfin ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.

Wenn der Patient mit Frauen sexuell aktiv ist, die schwanger werden können, sollten beide eine wirksame Form der Empfängnisverhütung wählen. Eine Schwangerschaft ist während eines Zeitraums von 90 Tagen nach dem VTP-Eingriff sicher zu verhindern.

Anwendungshinweise

Besonderheiten nach dem VTP-Eingriff

In den ersten 12 Stunden

Die ersten 12 Stunden nach der VTP wird empfohlen, eine Schutzbrille zu tragen.

Der Patient sollte mindestens 6 Stunden in einem Zimmer mit gedimmtem Licht überwacht werden.

Der Patient muss in einer Umgebung mit gedimmtem Licht bleiben, in der seine Haut und Augen keinem direkten Tageslicht ausgesetzt sind. Es dürfen nur Glühlampen mit einer maximalen Leistung von 60 Watt oder einer gleichwertigen Leistung verwendet werden. Bei LED-Lichtern wären das bis zu 6 Watt und bei Leuchtstoff-Energiesparlampen bis zu 12 Watt.

Der Patient darf erst aus einer Entfernung von 2 Metern fernsehen. Elektronische Geräte wie Smartphones, Tablets und/oder Computer sind frühestens ab einem verstrichenen Zeitraum von 6 Stunden zu verwenden.

Muss der Patient bei Tageslicht ins Freie gehen, sollte er seine Haut und Augen schützen. Empfohlen werden Schutzkleidung und eine Schutzbrille mit hohem Schutzfaktor.

Der Patient kann bereits am Abend desselben Tages aus dem Krankenhaus entlassen werden. Die Entscheidung darüber liegt jedoch im Ermessen des Arztes.

12 bis 48 Stunden nach der VTP

Der Patient kann im Tageslicht ins Freie gehen, jedoch nur in schattigen Bereichen oder bei bewölktem Himmel. Dabei wird das Tragen dunkler Kleidung empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Hände und Gesicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

48 Stunden nach dem Eingriff sind wieder normale Aktivitäten möglich. Auch direktes Sonnenlicht kann toleriert werden.

Es gibt keine klinischen Studien zu Patienten mit fotosensitiver Dermatitis, Hauterkrankungen wie Porphyrie oder Empfindlichkeit gegen Sonnenlicht in der Anamnese. Aufgrund der kurzen Wirkdauer von Padeliporfin geht man jedoch von einem nur geringen Risiko einer gesteigerten Phototoxizität aus - vorausgesetzt, die Vorsichtsmaßnahmen gegen Lichtexposition werden strengstens eingehalten.

Bei Patienten, die eine intraokulare Anti-VEGF-Therapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein zusätzliches Risiko für eine erhöhte Photosensibilität der Augen. Patienten, die zuvor eine VEGF-Therapie erhalten haben, sollten besondere Vorsicht beim Schutz ihrer Augen walten lassen. Dieser wird 48 Stunden lang nach der Padeliporfin-Injektion empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von systemischen VEGF- Inhibitoren und Padeliporfin ist nicht anzuraten.

Im Zeitraum bis zu 48 Stunden muss auf Wechselwirkungen mit photosensibilisierenden Arzneimitteln geachtet werden.

Kurz nach dem Eingriff ist ein gewisses Maß an erektiler Dysfunktion möglich. Diese können auch länger als 6 Monate andauern. Erektionsstörungen sind selbst dann nicht auszuschließen, wenn eine radikale Prostatektomie vermieden wird.

Im periprostatischen Fettgewebe kann eine extraprostatische Nekrose auftreten. Diese kann auch ohne klinische Symptomen einhergehen.

Eine falsche Kalibrierung des Lasers oder eine falsche Platzierung der Lichtfasern kann zu einer übermäßigen extraprostatischen Nekrose führen. Daher besteht das potenzielle Risiko, dass umliegende Strukturen wie Blase und/oder Rektum geschädigt werden. Die Entwicklung einer rektourethralen oder äußeren Fistel ist ebenfalls möglich. Bislang entwickelte ein Patient infolge einer falschen Lichtfaserplatzierung eine Harnfistel.

Um das Risiko einer klinisch signifikanten extraprostatischen Nekrose zu reduzieren wird empfohlen, eine Behandlungsplanungssoftware zu verwenden.

Bei einer anamnestischen Harnröhrenstriktur oder bei Patienten, die Probleme mit dem Wasserlassen haben, besteht nach dem Padeliporfin-VTP-Eingriff möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines schwachen Harnflusses und einer Harnretention. Eine unmittelbar nach dem Eingriff auftretende Harnretention konnte mit einem terminalen Prostataödem in Verbindung gebracht werden. Im Allgemeinen war jedoch nur eine kurzfristige Rekatheterisierung notwendig.

Ein schlechter Harnfluss infolge einer Harnröhrenstriktur kann einige Monate nach dem Eingriff auftreten. Unter Umständen kann auch die Lage der bulbären Harnröhre eine Stenose durch die Katheterisierung der Harnblase begünstigen. Ebenso kann eine Harnröhrenstenose möglicherweise als Spätfolge der durch die Padeliporfin-VTP induzierten Nekrose auftreten.

Patienten mit bestehender Stenose nahmen bislang nicht an klinischen Studien teil. Dennoch kann bei diesen Patienten das potenzielle Risiko einer verstärkten Stenose nach der Padeliporfin-VTP nicht ausgeschlossen werden.

Eine sorgfältige Planung der Lichtfaser-Platzierung mithilfe der Behandlungsplanungssoftware minimiert das Risiko einer Schädigung des Schließmuskels. Bei einem Patienten, der zuvor bereits einer transurethralen Prostataresektion (TURP) unterzogen worden war, kam es zu einer schweren, lang anhaltenden Harninkontinenz. Dieses Ereignis wurde jedoch nicht auf ein fehlerhaftes Verfahren, sondern vielmehr auf bereits bestehende Schäden im inneren Blasenschließmuskel aufgrund der TURP zurückgeführt.

Bei einer aktiven rektalen entzündlichen Darmerkrankung oder einer beliebigen Erkrankung mit erhöhtem Risiko der Bildung rekto-urethraler Fisteln in der Anamnese sollte eine Padeliporfin-VTP nur nach sorgfältiger klinischer Bewertung angewendet werden.

Bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen sind beim Einführen der Nadeln für die Platzierung der Lichtfasern übermäßige Blutungen möglich. Dies kann außerdem die Entwicklung von Hämatomen, Hämaturie und/oder lokalen Schmerzen begünstigen. Es ist jedoch nicht anzunehmen, dass eine verzögerte Blutgerinnung die Wirksamkeit der Padeliporfin-VTP reduziert. Es wird empfohlen, Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen, vor dem VTP-Eingriff und während des Zeitraums unmittelbar nach dem VTP-Eingriff abzusetzen.

Besonderheiten bei der Nachbeobachtung

Biopsie-Daten, die später als 2 Jahre nach der Padeliporfin-Behandlung erfasst wurden, gibt es bislang nur in begrenztem Umfang. Daher kann noch keine Aussage über die langfristige Wirksamkeit ermittelt werden.

Bei einer Biopsie des behandelten Lappens im Rahmen der Nachkontrolle nach 12 und 24 Monaten wurden Tumorreste gefunden. Normalerweise lagen diese außerhalb des behandelten Volumens, aber gelegentlich auch innerhalb des Nekrosebereichs.

Bislang gibt es nur begrenzte Daten zu den langfristigen Ergebnissen und potenziellen Folgen einer lokalen Vernarbung im Fall einer Krankheitsprogression.

Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass eine Padeliporfin-VTP die Notwendigkeit einer radikalen Therapie und der damit einhergehenden Toxizität hinauszögert. Aktuell ist aber eine längere Nachbeobachtung zur kurativen Wirkung von Padeliporfin-VTP erforderlich.

Nach der Padeliporfin-VTP wird eine digital-rektale Untersuchung (DRU) empfohlen; zudem die Kontrolle der PSA-Konzentration im Serum, einschließlich der Beurteilung der PSA-Dynamik (PSA-Verdopplungszeit und PSA-Geschwindigkeit).

Um die PSA-Dynamik zu beurteilen, sollte der PSA-Wert in den ersten 2 Jahren nach der VTP alle 3 Monate und anschließend alle 6 Monate kontrolliert werden. Mindestens einmal jährlich wird eine DRU empfohlen, bei klinischer Begründung entsprechend häufiger. Eine routinemäßige Biopsie wird 2 bis 4 Jahre und 7 Jahre nach der VTP angeraten. Zusätzliche Biopsien sind entsprechend der klinischen/PSA-Beurteilung durchzuführen. Eine multiparametrische MRT-Untersuchung kann die Entscheidungsfindung erleichtern, derzeit ersetzt sie aber keine Biopsie. Im Falle von positiven Biopsien sollten Patienten, die die Schwelle für eine Niedrigrisiko-Erkrankung überschreiten eine Behandlungsempfehlung für eine radikale Therapie erhalten. Das betrifft Patienten, die einen Gleason-Score > 6, mehr als 3 positive Kerne oder einen einzigen Kern mit einer Länge von > 5 mm haben.

Sicherheit und Wirksamkeit einer anschließenden radikalen Therapie (operativer Eingriff oder Strahlentherapie) sind ungewiss. Bislang gibt es nur in begrenztem Umfang Informationen zu Sicherheit und Wirksamkeit einer radikalen Prostatektomie nach einer Padeliporfin-VTP. In kleinen chirurgischen Serien wurde über T3-Tumore, positive Ränder und Impotenz berichtet.

In den 24 Monaten der in Europa durchgeführten Zulassungsstudie der Phase III erhielt keiner der Patienten nach der Padeliporfin-VTP eine radikale Strahlentherapie.

Um das Risiko einer Haut- oder Augenschädigung zu minimieren, sollten alle Patienten 48 Stunden lang nach dem Eingriff die nachfolgenden Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf Licht einhalten:

• direkte Einwirkung von Sonnenlicht (einschließlich durch Fenster) sowie alle hellen Lichtquellen, sowohl in Gebäuden als auch im Freien, meiden.
• Für einen Zeitraum von 48 Stunden nach dem VTP-Eingriff sind keine Sonnenbänke, helle Computerbildschirme und bei medizinischen Untersuchungen eingesetzte Lichter, beispielsweise von Ophthalmoskopen, Otoskopen und Endoskopie-Instrumenten, erlaubt.
• Sonnencremes schützen nicht gegen Nahinfrarotlicht und bieten daher keinen angemessenen Schutz.
• Haut- oder Augenbeschwerden während des Krankenhausaufenthalts erfordern eine Lichtreduktion. Die Patienten sollten mit besonderer Sorgfalt vor künstlichem und natürlichem Licht abgeschirmt werden.

Wichtige Hinweise

Vor der Behandlung muss der Tumor mithilfe hochauflösender Biopsiestrategien gemäß den aktuellen bewährten Verfahren, wie beispielsweise multiparametrische MRT-Strategien oder vorlagenbasierte Biopsieverfahren, präzise lokalisiert und seine Einseitigkeit bestätigt werden.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.