Pamidronsäure

Anwendung

Pamidronsäure wird zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität verbunden sind, darunter tumorinduzierte Hyperkalzämie, osteolytische Läsionen bei Patienten mit Knochenmetastasen infolge eines Mammakarzinoms (als Ergänzung zur Tumorbehandlung) sowie osteolytische Läsionen im Stadium III des multiplen Myeloms.

Anwendungsart

Allgemein

• Nur zur intravenösen Anwendung, langsam zu infundieren.
• Pamidronsäure darf nie als Bolusinjektion gegeben werden.
• Die Lösung muss vor Anwendung verdünnt und langsam infundiert werden (Infusionsgeschwindigkeit ≤ 1 mg/min).

Maximale Infusionsgeschwindigkeit und -konzentration:

• Infusionsgeschwindigkeit: ≤ 60 mg/Stunde (1 mg/min).
• Konzentration in der Infusionslösung: ≤ 90 mg/250 ml.
• Übliche Applikationsdauer für 90 mg in 250 ml: 2 Stunden.

Wirkmechanismus

Pamidronsäure gehört zur Klasse der Bisphosphonate, die eine hohe Affinität zu Hydroxylapatit in Knochen aufweisen und dort gezielt eingebaut werden. Es hemmt die Aktivität der Osteoklasten, indem es deren Fähigkeit zur Knochenresorption stört. Durch Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase im Mevalonatweg wird die Bildung von Isoprenoiden blockiert, die für die Zellmembranverankerung kleiner GTPasen wie Rab, Rho und Ras benötigt werden, welche für die Funktion und das Überleben der Osteoklasten essenziell sind. Dies führt zu einer Funktionsstörung der Osteoklasten und schließlich zu ihrem programmierten Zelltod (Apoptose). Infolgedessen wird die Knochenresorption reduziert, was den Kalziumspiegel im Blut senkt. Pamidronsäure ist daher bei Erkrankungen wirksam, die mit erhöhter Knochenresorption einhergehen.

Pharmakokinetik

Allgemeine Merkmale:

• Pamidronat zeigt eine starke Affinität zu kalzifizierten Geweben.
• Es wird nicht vollständig aus dem Körper eliminiert; kalzifizierte Gewebe dienen als Ort der scheinbaren Elimination.

Resorption:

• Pamidronsäure wird intravenös verabreicht und ist nach der Infusion vollständig resorbiert.

Verteilung:

• Die Plasmakonzentrationen steigen schnell während der Infusion an und sinken nach Ende der Infusion rasch ab.
• Halbwertszeit im Plasma: etwa 0,8 Stunden.
• Maximale Plasmakonzentrationen von 10 nmol/ml bei einer Infusion von 60 mg über eine Stunde.
• Etwa 54 % des Pamidronats sind an Plasmaproteine gebunden.

Elimination:

• Pamidronsäure wird nicht durch Biotransformation abgebaut.
• 20–55 % der Dosis werden innerhalb von 72 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.
• Die Elimination im Urin erfolgt in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden.
• Scheinbare renale Clearance: etwa 54 ml/min, korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge:

• Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pamidronsäure.
• Geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, sowohl hinsichtlich Stoffwechsel als auch Proteinbindung.

Dosierung

Tumorinduzierte Hyperkalzämie:

Dosis richtet sich nach anfänglichem Kalziumspiegel:

• < 3,0 mmol/l (12 mg/dl): 15–30 mg
• 3,0–3,5 mmol/l (12–14 mg/dl): 30–60 mg
• 3,5–4,0 mmol/l (14–16 mg/dl): 60–90 mg
• ≥ 4,0 mmol/l (> 16 mg/dl): 90 mg
• Maximale Dosis pro Behandlungszyklus: 90 mg, aufgeteilt über 2–4 Tage.

Osteolytische Läsionen und Knochenschmerzen bei multiplem Myelom (Stadium III):

• Empfohlene Dosis: 90 mg alle 4 Wochen.
• Infusionslösung: 90 mg in 500 ml über 4 Stunden.

Osteolytische Läsionen und Knochenschmerzen bei Knochenmetastasen infolge eines Mammakarzinoms:

• Empfohlene Dosis: 90 mg alle 4 Wochen (oder alle 3 Wochen bei Chemotherapie).
• Infusionslösung: 90 mg in 250 ml über 2 Stunden.

Niereninsuffizienz:

• Keine Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), außer bei lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie.
• Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–90 ml/min) keine Dosisanpassung, jedoch Infusionsgeschwindigkeit ≤ 90 mg/4 h (20–22 mg/h).

Hepatische Insuffizienz:

• Keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypokalzämie.
• Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle (Schmerzen, Rötung, Schwellung), Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Knochen-, Muskel- und Gelenkschmerzen.
• Gelegentlich: Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie), Hautausschlag, Augenentzündungen (Uveitis, Konjunktivitis), Bluthochdruck, Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. Bronchospasmus).
• Selten: Osteonekrose des Kiefers, atypische Femurfrakturen, Nierenfunktionsstörungen.
• Sehr selten: Krampfanfälle, Hypotonie, schwere Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Pamidronsäure zu beachten:

• Keine signifikanten Wechselwirkungen: Pamidronsäure wurde erfolgreich und ohne signifikante Wechselwirkungen zusammen mit vielen antitumorösen Arzneimitteln angewendet (z. B. Cisplatin, Kortikosteroiden, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Doxorubicin, Tamoxifen).
• Gefahr der Hypokalzämie: Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Bisphosphonaten, Calcitonin oder anderen antihyperkalzämischen Arzneimitteln kann es zu symptomatischer Hypokalzämie kommen (Symptome: Parästhesien, Tetanie, Hypotonie).
• Verstärkter kalziumsenkender Effekt: In Kombination mit Calcitonin oder Mithramycin kann bei schwerer Hyperkalzämie der kalziumsenkende Effekt verstärkt werden.
• Einfluss auf Knochenszintigraphie: Da Pamidronsäure sich im Knochengewebe anreichert, könnte sie theoretisch die Ergebnisse einer Knochenszintigraphie beeinflussen.
• Vorsicht bei nierenschädigenden Arzneimitteln: Vorsicht ist geboten, wenn Pamidronsäure zusammen mit potenziell nierenschädigenden Arzneimitteln angewendet wird.
• Erhöhtes Risiko für Osteonekrose (ONJ): Eine gleichzeitige Anwendung mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln kann das Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers erhöhen.

Kontraindikationen

Pamidronsäure darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Pamidronsäure oder andere Bisphosphonate
• Kindern und Jugendlichen 
• in der Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden klinischen Daten zur Sicherheit von Pamidronsäure bei Schwangeren. Ob der Wirkstoff die Plazentaschranke beim Menschen durchdringt, ist unklar. Tierstudien zeigen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde eine verlängerte Geburtsdauer sowie eine geringere Überlebensrate der Nachkommen beobachtet, was auf einen niedrigen Kalziumspiegel der Mutter zurückzuführen sein könnte. Pamidronsäure passiert bei trächtigen Ratten die Plazenta und lagert sich im Knochen des Fötus ab. Die Anwendung bei Schwangeren ist nur im Falle einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie gerechtfertigt.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Pamidronsäure in die Muttermilch übergeht, da hierzu keine klinischen Daten vorliegen. In Tierversuchen wurde jedoch gezeigt, dass Pamidronsäure in die Milch übertritt. Daher sollte während der Behandlung mit Pamidronsäure nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Pamidronsäure kann geringfügige bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten darüber informiert werden, dass nach der Infusion Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten können. In solchen Fällen sollten sie keine Fahrzeuge führen oder gefährliche Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Pamidronsäure zu beachten:

• Verdünnung vor Anwendung: Pamidronsäure muss immer verdünnt werden, um schwere lokale Reaktionen und Thrombophlebitis zu vermeiden.
• Natriumgehalt: Eine maximale Dosis enthält 42,55 mg Natrium, was bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät berücksichtigt werden muss.
• Kombination mit anderen Bisphosphonaten: Pamidronsäure darf nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden, um eine übermäßige Senkung des Kalziumspiegels zu vermeiden.
• Krampfanfälle: Bei Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie können Krampfanfälle aufgrund von Elektrolytveränderungen auftreten.
• Atypische Femurfrakturen: Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten kann atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen verursachen. Patienten sollten über Schmerzen im Oberschenkel, Hüfte oder Leiste berichten, um Frakturen frühzeitig zu erkennen.
• Überwachung von Serumelektrolyten: Kalzium, Phosphat und andere Elektrolyte sollten während der Behandlung überwacht werden.
• Hypokalzämie-Risiko nach Schilddrüsenoperation: Patienten nach Schilddrüsenoperation sind anfälliger für Hypokalzämie aufgrund eines sekundären Hypoparathyreoidismus.
• Niereninsuffizienz: Pamidronsäure sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vorsichtig und unter Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden.
• Leberinsuffizienz: Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz vor; daher sollte Vorsicht geboten sein.
• Osteonekrose des Kiefers (ONJ): Patienten mit Risikofaktoren wie Krebs, Chemotherapie oder schlechter Mundhygiene haben ein erhöhtes Risiko für ONJ. Eine präventive zahnärztliche Untersuchung vor der Behandlung wird empfohlen.
• Knochennekrose des äußeren Gehörgangs: Langzeitanwendung von Bisphosphonaten kann Knochennekrose des äußeren Gehörgangs verursachen. Patienten mit Ohrsymptomen sollten daraufhin untersucht werden.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht belegt.

Alternativen

Behandlungsalternativen zu Pamidronsäure, je nach Indikation und Patientensituation, umfassen:

• Zoledronsäure: Ein weiteres Bisphosphonat, das zur Behandlung von Hyperkalzämie, Knochenmetastasen, und multiplem Myelom eingesetzt wird. Es ist potenter und wird häufig in kürzeren Infusionszeiten verabreicht.
• Denosumab: Ein monoklonaler Antikörper, der den RANK-Ligand blockiert, um die Osteoklastenaktivität zu hemmen. Es wird bei Knochenmetastasen, Osteoporose, und zur Behandlung von Hyperkalzämie eingesetzt, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz.