Pemigatinib

Anwendung

Pemigatinib (Pemazyre) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.

Das Cholangiokarzinom (Gallengangskarzinom) ist ein maligner Tumor mit ungünstiger Prognose, an dem in Deutschland jedes Jahr durchschnittlich 2 bis 3 Menschen je 100.000 Einwohner mit einem Häufigkeitsgipfel von 60 bis 70 Jahre erkranken. Bei der Diagnosestellung weisen die meisten Patienten bereits eine fortgeschrittenes (Stadium III und IV), inoperables Stadium auf und nur wenige sind deshalb in der Erstlinientherapie für einen chirurgischen Eingriff geeignet.

Anwendungsart

Pemigatinib ist zur oralen Anwendung bestimmt und als Tabletten verfügbar.

Wirkmechanismus

Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung sowie die Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschließlich bei 10 bis 16% der intrahepatischen Cholangiokarzinome auftritt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Pemigatinib in klinischen Studien waren:

• Hyperphosphatämie (60,5%)
• Alopezie (49,7%)
• Diarrhoe (46,9%)
• Nageltoxizität (44,9%)
• Ermüdung (43,5%)
• Übelkeit (41,5%)
• Geschmacksstörung (40,8%)
• Stomatitis (37,4%)
• Obstipation (36,7%)
• Mundtrockenheit (34,0%)
• trockenes Auge (27,9%)
• Arthralgie (25,9%)
• Hypophosphatämie (23,1%)
• trockene Haut (21,8%)
• palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3%)

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Pemigatinib sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

Starke CYP3A4-Inhibitoren:

Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88% (90%-KI: 75%-103%), was möglicherweise die Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann.

• Bei Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg reduziert werden.  
• Bei Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 4,5 mg reduziert werden.  

Starke CYP3A4-Induktoren

Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85% (90 %-KI: 84%–86%), was möglicherweise die Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann.

• Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4- Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert.
• Falls erforderlich, sollten andere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.

Protonenpumpenhemmer  

Bei mehr als einem Drittel der Patienten, die gleichzeitig Protonenpumpenhemmer (PPIs) erhielten wurde eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet.

• PPIs sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden

CYP2B6-Substrate  

In-vitro-Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert.

• Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kann deren Exposition möglicherweise verringern.
• Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Index verabreicht wird.

P-gp-Substrate

In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor.

• Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen.
• Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.

Kontraindikation

Pemigatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskraut.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Basierend auf tierexperimentellen Daten und der Pharmakologie von Pemigatinib darf der Wirkstoff während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Pemigatinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frauen erforderlich ist. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Pemigatinib und für eine  Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während der Behandlung mit Pemigatinib und für eine Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Pemigatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Ermüdung und visuelle Störungen wurden mit Pemigatinib in Verbindung gebracht. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten

Anwendungshinweise

Hyperphosphatämie

Bei der Anwendung von Pemigatinib kann es zu einer Hyperphosphatämie kommen, die eine Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen bedingt, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können.

Seröse Netzhautablösung

Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können. Dies kann Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Ophthalmologische Untersuchung, einschließlich optischer Kohärenztomografie (optical coherence tomography, OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der ersten 6 Monate der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden.

Trockene Augen

Pemigatinib kann zu trockenen Augen führen. Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien zur Vorbeugung oder Behandlung verwenden.

Erhöhtes Kreatinin

Pemigatinib kann möglicherweise das Serum-Kreatinin erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin reduziert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der sieben therapiefreien Tage zu sinken. Wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden, sollten alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden.