Pethidin

Anwendung

Pethidin ist ein stark wirksames Opioidanalgetikum zur Behandlung starker Schmerzen.

Anwendungsart

Pethidin kann intramuskulär, subkutan, intravenös oder rektal angewendet werden. Die Injektionslösung wird bevorzugt intramuskulär in einen großen Muskel gegeben. Eine intravenöse Injektion muss langsam über 1 bis 2 Minuten erfolgen.

Zäpfchen werden möglichst nach dem Stuhlgang tief rektal eingeführt. Zur besseren Gleitfähigkeit können sie kurz erwärmt oder in warmes Wasser getaucht werden.

Es sollte die niedrigste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Wegen der Neurotoxizität von Norpethidin ist eine längere Anwendung zu vermeiden.

Wirkmechanismus

Pethidin ist ein vollsynthetischer Opioid-Agonist und wirkt auf das Zentralnervensystem und periphere Organe ähnlich wie Morphin. Schmerzwahrnehmung und -weiterleitung werden durch Pethidin unterdrückt. Pethidin besitzt eine ausgeprägte Affinität zu den µ-Opioid-Rezeptoren. Für δ- und κ-Rezeptoren ist die Affinität hingegen gering. Neben seinem stark analgetischen Effekt zeigt Pethidin auch eine sedierende und husten- sowie atemdepressive Wirkung. Bei Anwendung analgetisch äquieffektiver Dosen bewirkt Pethidin eine etwa gleich stark ausgeprägte Atemdepression wie Morphin. Es senkt zudem den Tonus der glatten Muskulatur der Blutgefäße und wirkt dadurch blutdrucksenkend. Pethidin erhöht außerdem die Herzfrequenz.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach intravenöser Gabe von 25 mg Pethidin werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 100 bis 200 ng/ml erreicht.
• Nach intramuskulärer Gabe entstehen vergleichbare maximale Plasmaspiegel innerhalb von etwa 15 Minuten.
• Die Resorptionshalbwertszeit nach intramuskulärer Anwendung beträgt etwa 7 bis 18 Minuten.
• Die Bioverfügbarkeit liegt nach intramuskulärer Gabe bei 93 bis 98 %.
• Nach subkutaner oder intramuskulärer Anwendung setzt die analgetische Wirkung innerhalb von 10 bis 15 Minuten ein.
• Die maximale analgetische Wirkung wird nach etwa 30 bis 60 Minuten erreicht.
• Die Wirkdauer beträgt ungefähr 2 bis 4 Stunden.
• Bei oraler Anwendung ist die Bioverfügbarkeit wegen eines ausgeprägten First-pass-Effekts deutlich niedriger und liegt bei etwa 48 bis 63 %.
• Nach oraler Gabe von 100 mg Pethidin wurde eine maximale Plasmakonzentration von etwa 170 ng/ml nach 1 bis 2 Stunden gemessen.

Verteilung

• Pethidin weist eine Plasmaeiweißbindung von etwa 37 bis 73 % auf.
• Pethidin passiert praktisch ungehindert die
• Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Metabolismus

• Pethidin wird überwiegend in der Leber metabolisiert.
• Der Hauptmetabolit ist Norpethidin. Dieser ist pharmakologisch aktiv und kann insbesondere bei Kumulation neurotoxische Effekte verursachen.

Elimination

• Die Plasmahalbwertszeit beträgt für Pethidin etwa 3,2 bis 8 Stunden.
• Für Norpethidin liegt die Plasmahalbwertszeit bei etwa 8 bis 12 Stunden.
• Pethidin und seine Metaboliten werden überwiegend renal ausgeschieden.
• Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Plasma-Clearance um bis zu 25 % reduziert.
• Bei Nierenfunktionsstörungen kann Norpethidin kumulieren und schwere Nebenwirkungen wie Krampfanfälle auslösen.
• Die Plasma-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion um bis zu 67 % reduziert sein.
• Bei Neugeborenen ist die Elimination deutlich verlangsamt: Die Plasmahalbwertszeit von Pethidin beträgt etwa 6,5 bis 39 Stunden und ist damit 2- bis siebenmal länger als bei Erwachsenen.

Dosierung

Behandlungsgrundsätze

• Grundsätzlich sollte die niedrigste ausreichend analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.
• Vor und während der Behandlung ist das Risiko für eine Opioidgebrauchsstörung zu berücksichtigen.
• Eine längere Anwendung sollte wegen des Abhängigkeitsrisikos und der Norpethidin-Neurotoxizität vermieden werden.

Erwachsene

• Bei intramuskulärer oder subkutaner Anwendung beträgt die übliche Einzeldosis 25 bis 150 mg Pethidin. 
• Bei intravenöser Anwendung werden in der Regel 50 mg Pethidin gegeben, entsprechend etwa 0,7 mg/kg Körpergewicht. 
• Die intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Gabe kann bei Bedarf alle 3 bis 6 Stunden wiederholt werden.
• Bei Anwendung als Zäpfchen beträgt die Einzeldosis für Erwachsene ein Zäpfchen, entsprechend 100 mg Pethidin.
• Die Tagesdosis sollte 500 mg Pethidin nicht überschreiten. Eine weitere Erhöhung der Einzeldosis verbessert die Analgesie nicht, sondern erhöht lediglich das Risiko für Nebenwirkungen.

Ältere Patienten

• Bei Patienten über 65 Jahren sollte die Dosis reduziert werden, da sie empfindlicher auf Opioide reagieren können und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

• Bei Leberinsuffizienz können erhöhte Pethidin-Konzentrationen im Blut auftreten, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich. 
• Bei Nierenfunktionsstörung sollten die Dosierungsintervalle verlängert werden, um eine Kumulation wirksamer Metaboliten, insbesondere Norpethidin, zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

• Pethidin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht angewendet werden. 
• Die Injektionslösung ist aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts für diese Altersgruppe nicht geeignet. 
• Jugendliche zwischen 16 und 18 Jahren erhalten die übliche Erwachsenendosis.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Pethidin auftreten können, zählen:

• Verwirrung, Stimmungsveränderungen (meist Euphorie, gelegentlich Dysphorie)
• Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. hinsichtlich Entscheidungsverhalten sowie Wahrnehmungsstörungen)
• Schwindel
• Sedierung
• Atemdepression (Bei äquianalgetischen Dosen verursacht Pethidin oft ausgeprägte Atemdepression im gleichen Maß wie Morphin, auch bei Neugeborenen. Dies kann zu einem Anstieg der CO2-Konzentration mit einem nachfolgenden Anstieg des intrakraniellen Drucks führen.)
• Hypotonie mit Tachykardie kann häufiger auftreten als bei anderen Opioiden.

Des Weiteren ist als bedeutende Nebenwirkung das Risiko einer Opioidgebrauchsstörung zu beachten.

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

• MAO-Hemmer: Pethidin darf nicht mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach deren Anwendung gegeben werden, da lebensbedrohliche Effekte auf das Zentralnervensystem, die Atmung und den Kreislauf möglich sind.
• Zentral dämpfende Substanzen: Anästhetika, Antihistaminika, Benzodiazepine, Sedativa, Hypnotika, trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Muskelrelaxanzien, Alkohol und Gabapentinoide können Sedierung und Atemdepression verstärken. Die Dosis und Dauer der Kombination sollten begrenzt werden.
• Phenothiazine, Cimetidin und Ritonavir: Phenothiazine können Blutdruckabfall und Atemdepression verstärken. Cimetidin und Ritonavir können die Pethidin-Wirkung erhöhen, weshalb eine Dosisreduktion erforderlich sein kann.
• Weitere pharmakokinetische Interaktionen: Orale Kontrazeptiva können den Abbau von Pethidin hemmen und sollten vermieden werden. Rifampicin, Phenytoin und Digitoxin können verstärkte Wirkungen und Akkumulation begünstigen.
• Anticholinerge Arzneimittel: Anticholinerg wirkende Arzneimittel können die anticholinergen Effekte von Pethidin verstärken und das Risiko eines paralytischen Ileus erhöhen.
• Weitere Kombinationen: Pethidin kann Nebenwirkungen von Isoniazid verstärken. Mit Chlorpromazin oder Phenobarbital sind Vergiftungen möglich.
• Opioid-Rezeptor-Antagonisten: Partielle Opioid-Rezeptor-Antagonisten wie Pentazocin oder Buprenorphin können die Wirkung von Pethidin abschwächen.
• Serotonerge Arzneimittel: Serotonerge Arzneimittel (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Johanniskraut-Präparate) können in Kombination mit Pethidin ein Serotonin-Syndrom begünstigen.

Kontraindikation

Pethidin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Pethidin
• gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Einnahme
• schwerer respiratorischer Insuffizienz und anderen pathologischen Zuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss
• Neuralgien, Migräne (da andere Arzneimittel mit geringerem Suchtpotential indiziert sind)
• schwerer Leberfunktionsstörung, akuter hepatischer Porphyrie, Gallenkoliken, Post-Cholezystektomiesyndrom, Pankreatitis
• Schädeltrauma, erhöhter Hirndruck
• supraventrikulärer Arrhythmie
• Alkoholismus und Drogenabhängigkeit.

Schwangerschaft

Eine Anwendung von Pethidin während Schwangerschaft und Geburt wird nicht empfohlen. Es liegen derzeit nur unzureichende Erfahrungen vor. Anzeichen für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen sind bisher nicht beobachtet worden. Eine chronische Anwendung von Pethidin kann jedoch beim Kind zur Gewöhnung und nach der Geburt zu Entzugserscheinungen führen. Eine Anwendung sollte daher während der gesamten Schwangerschaft vermieden werden. Falls erforderlich, sollte unter der Geburt nur die intramuskuläre Applikation in der niedrigstmöglichen Dosis erfolgen. Pethidin vermindert nicht die normale Kontraktion des Uterus.

Geburt

Folgende Reaktionen beim Neugeborenen sind nach Gabe von Pethidin unter der Geburt möglich:

• Atemdepression, niedrigere Herzfrequenz und abgeschwächte verhaltensneurologische Funktionen einschließlich Schwierigkeiten beim Füttern
• beeinträchtigtes Verhalten sowie EEG-Veränderungen des Neugeborenen bis zu sechs Tage nach der Geburt
• Herabsetzung der Überlebensfähigkeit bei Risikokindern.

Eine Überwachung des Neugeborenen muss so lange erfolgen bis keine wesentliche Beeinträchtigung der Atmung mehr zu erwarten ist (mindestens jedoch 6 Stunden). Eventuell muss die Gabe von Opiatantagonisten (z. B. Naloxon) in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Pethidin und sein Metabolit Norpethidin gehen in die Muttermilch über, weshalb bei einer Behandlung mit Pethidin nicht gestillt werden sollte. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Kind sind möglich. Diese können verzögert auftreten und anschließend mehrere Tage und Wochen anhalten. Nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pethidin beendet wird.

Verkehrstüchtigkeit

Pethidin schränkt die Aufmerksamkeit ein und kann zu Verwirrtheit führen. Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zur Bedienung von Maschinen ist bei Anwendung des Wirkstoffes nicht mehr gegeben. In verstärktem Maße gilt dies bei Kombination mit Alkohol sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Beruhigungsmitteln.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Pethidin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Besondere Vorsicht: Pethidin sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Opioid-, Alkohol- oder Arzneimittelabhängigkeit, Bewusstseinsstörungen, Glaukom, Nierenfunktionsstörung, Krampfneigung, Phäochromozytom, Hypotonie bei Volumenmangel, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Morbus Addison sowie Erkrankungen von Prostata oder Urethra mit Risiko für Harnverhalt. Auch ältere Patienten sowie Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz benötigen eine besonders sorgfältige Überwachung.
• Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren sollte Pethidin wegen des hohen Wirkstoffgehalts nicht angewendet werden.
• Sedativa und Atemdepression: Die gleichzeitige Anwendung mit Benzodiazepinen oder verwandten sedierenden Arzneimitteln kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Eine Kombination sollte nur erfolgen, wenn keine geeigneten Alternativen bestehen. Dabei sind niedrigste wirksame Dosis, kurze Behandlungsdauer und engmaschige Überwachung erforderlich. Patienten und Bezugspersonen sollten über Warnzeichen einer Sedierung und Atemdepression informiert werden.
• Erhöhte Dosierung: Bei Anwendung hoher Pethidin-Dosen sollten Möglichkeiten zur Intubation und Beatmung verfügbar sein.
• Abhängigkeit und Opioidgebrauchsstörung: Pethidin besitzt ein relevantes Abhängigkeitspotenzial. Bei längerer Anwendung können Toleranz, Tachyphylaxie sowie psychische und körperliche Abhängigkeit entstehen. Nach abruptem Absetzen einer Langzeittherapie sind Entzugssymptome wie Unruhe, Angst, Reizbarkeit, depressive Verstimmung, Schwitzen, Bauchkrämpfe, Erbrechen oder Kreislaufprobleme möglich. Vor der Verordnung sollte das Risiko einer Opioidgebrauchsstörung geprüft und die Behandlung überwacht werden.
• Missbrauchsrisiko: Bei Patienten mit aktueller oder früherer Alkohol- oder Arzneimittelabhängigkeit sowie bei Missbrauchsneigung ist die Indikation besonders streng zu stellen.
• Serotonin-Syndrom: Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms sollte Pethidin nicht mit serotonergen Arzneimitteln kombiniert werden.
• Schlafbezogene Atemstörungen: Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verstärken. Bei entsprechenden Symptomen ist eine Dosisreduktion zu erwägen.
• Sphinkter-Oddi-Dysfunktion: Pethidin kann den Tonus des Sphinkter Oddi beeinflussen. Bei entsprechender Vorgeschichte ist Vorsicht erforderlich.
• Hyperalgesie: Bei unzureichender Schmerzkontrolle trotz Dosiserhöhung sollte an eine opioidinduzierte Hyperalgesie gedacht werden. In diesem Fall ist eine Dosisreduktion oder Umstellung der Analgesie zu prüfen.
• Intravenöse Anwendung: Die intravenöse Injektion muss sehr langsam erfolgen, um Nebenwirkungen zu reduzieren.
• Alkohol: Während der Behandlung mit Pethidin sollte kein Alkohol konsumiert werden.
• Abbruch der Behandlung: Bei Überempfindlichkeitsreaktionen, Krampfanfällen oder Herzrhythmusstörungen ist Pethidin abzusetzen.
• Doping: Pethidin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Alternativen

Alternative hochpotente Opioide (WHO Stufe III) zur Anwendung bei starken Schmerzen sind:

• Morphin
• Oxycodon
• Hydromorphon
• Fentanyl
• Piritramid        
• Buprenorphin (höchste Rezeptoraffinität)