Pirfenidon

Anwendung

Pirfenidon ist unter dem Handelnamen Esbriet als Orphan-Drug zugelassen und ist indiziert zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) bei Erwachsenen.

Anwendungsart

Pirfenidon ist in Form von Filmtabletten für die orale Anwendung verfügbar. Es wird empfohlen Pirfenidon zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass Pirfenidom die Synthese des transforming growth factor beta (TGF-β) hemmt. Eine andauernde TGFβ-Aktivierung, wie es bei Entzündungen oder Wunden erfolgt, kann zu einer Fibrose, bis hin zum Organversagen führen. Pirfenidon reduziert die Akkumulation von Entzündungszellen und dämpft die Fibroblastenproliferation, die Produktion von fibroseassoziierten Proteinen und Zytokinen und die erhöhte Biosynthese und Ansammlung von extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).

Da es sich bei IPF um eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie TNFα und IL-1β handelt, zeigt Pirfenidon hier positive Effekte.

Pharmakokinetik

Resorption
Die Einnahme von Pirfenidon zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer hohen Reduktion der C_max um 50% und einer geringeren Wirkung auf die AUC. Da die Einnahme zusammen mit Nahrung allerdings zu einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen (Übelkeit und Schwindel) führte, wird empfohlen, Pirfenidon zusammen mit Nahrung einzunehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon bei Menschen wurde nicht bestimmt.

Verteilung
Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Diemittlere Gesamtbindungsrate lag bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 μg/ml bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das orale mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass  Pirfenidon nur geringfügig ins Gewebe verteilt wird.

Biotransformation
Pirfenidon wird zu etwa 70% bis 80% durch CYP1A2 metabolisiert und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1. In-vitro-Daten weisen auf eine gewisse pharmakologisch relevante Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxy-Pirfenidon) bei Konzentrationen hin, die über die maximalen Plasmakonzentrationen bei Patienten mit IPF hinausgehen. Dies könnte bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, bei denen die Plasma-Exposition von 5-Carboxy-Pirfenidon erhöht ist, klinisch relevant werden.

Elimination
Die orale Clearance von Pirfenidon scheint schwach sättigbar zu sein. In einer Dosisfindungsstudie Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen bei gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen
im Bereich von 267 mg bis 1.335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach einer Einzeldosisgabe von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ca. 80% einer oral angewendeten Dosis von Pirfenidon werden
innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe renal eliminiert. Pirfenidon wird zum größten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxy-Pirfenidon (> 95% der wiedergefundenen Menge) ausgeschieden, und weniger als 1% wird als unverändertes Pirfenidon im Urin ausgeschieden.

Dosierung

Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis von Pirfenidon über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis titriert werden:

• Tage 1 bis 7: eine Kapsel a 267 mg Pirfenidon, dreimal täglich (801 mg/Tag)
• Tage 8 bis 14: zwei Kapseln a 267 mg Pirfenidon, dreimal täglich (1.602 mg/Tag)
• Ab Tag 15: drei Kapseln a 267 mg Pirfenidon, dreimal täglich (2.403 mg/Tag)

Die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis beträgt 801 mg Pirfenidon dreimal täglich zusammen mit Nahrung, entsprechend einer Gesamtdosis von 2.403 mg/Tag. Eine Dosis über 2.403 mg/Tag wird für keinen Patienten empfohlen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten angegebenen (≥10%) unerwünschten Reaktionen in den klinischen Studien mit Esbriet in einer Dosis von 2403 mg/Tag verglichen mit Placebo waren:

• Übelkeit (32,8% gegenüber 13,3% unter Placebo)
• Hautauschlag (28,7% vs 8,6%),
• Müdigkeit (22,3% vs 13,3%),
• Durchfall (21,7% vs 13,5%)
• Dyspepsie (16,8% vs 5,5%)
• Photosensibilitätsreaktion (12,2% vs 1,7%)

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen wurden in klinischen Studien bei den mit Esbriet in einer Dosis von 2403 mg/Tag und bei den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich häufig beobachtet.

Wechselwirkungen

Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. Auf dieser Grundlage kann es mit folgenden verbindungen deshalb bei gleichzeitiger Anwendung zu Wechselwirkungen kommen:

• Grapefruitsaft/Grapefruitprodukte: führen zur Hemmung von CYP1A2 und sollten deshalb während der Behandlung mit Pirfenidon vermieden werden. 
• CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin)
• Andere Arzneimittel, die sowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme hemmen, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z. B. CYP2C9, 2C19 und 2D6)
• Rauchen (CYP1A2-Induktor): Die Exposition gegenüber Pirfenidon ist bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern um 50% reduziert.
• starke CYP1A2-Induktoren: Patienten sollten dazu angehalten werden, keine starken CYP1A2-Induktoren anzuwenden und vor und während der Behandlung mit Pirfenidon nicht zu rauchen. Im Falle von mäßigen CYP1A2-Induktoren (z. B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme wirken (z. B. Rifampicin), kann zu einer erheblichen Senkung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.

Kontraindikation

Pirfenidon darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. 
• Gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin
• Schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz
• Schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pirfenidon bei Schwangeren vor. Tierstudien haben gezeigt, dass Pirfenidon und/oder seine Metabolite plazentagängig sind und im Fruchtwasser kumulieren können. Nach hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu verlängerter Tragzeit und verminderter Lebensfähigkeit der Föten. 

Pirfenidon soll deshalb aus Vorsichtsgründen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Pirfenidon und/oder seine Metabolite in die Milch übergehen und dort akkumulieren können, weshalb ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Pirfenidon zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Pirfenidon kann jedoch Schwindel und Müdigkeit verursachen, was die Fähigkeit, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann.

Anwendungshinweise

Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Pirfenidon wurden Anstiege von ALT und AST auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes (>3 × ULN) beobachtet. Vor Beginn der Behandlung sollten deshalb Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte die Dosis von Pirfenidon gemäß Fachinformation angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden.