Ponatinib

Anwendung

Ponatinib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit:

• chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
• Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

Anwendungsart

Ponatinib wird oral eingenommen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen weder zerdrückt noch in Flüssigkeit aufgelöst werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wirkmechanismus

Ponatinib ist ein Multi-Target-Kinase-Inhibitor. Sein primäres zelluläres Ziel ist die Bcr-Abl-Tyrosinkinase, die konstitutiv aktiv ist und das Fortschreiten der CML fördert. Bcr-Abl entsteht aus dem fusionierten Bcr- und Abl-Gen, was als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Ponatinib hemmt zudem die Tyrosinkinase-Aktivität mutierter Abl-Kinasen einschließlich der T315I-Mutante und kann daher auch bei resistenter CML eingesetzt werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme erreicht Ponatinib seine maximale Plasmakonzentration nach etwa 4 Stunden.
• Im klinisch untersuchten Dosisbereich von 15 mg bis 60 mg steigen C_max und AUC dosisproportional an.

Verteilung

• Ponatinib ist in vitro zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden.
• Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei 45 mg täglich etwa 1.101 l.

Metabolismus

• Ponatinib wird über Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert.
• Zusätzlich wird Ponatinib über CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten umgewandelt.
• Dieser N-Desmethyl-Metabolit ist etwa viermal weniger aktiv als Ponatinib.
• Die inaktive Carboxylsäure macht etwa 58 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• Klinisch relevante Interaktionen durch Hemmung wichtiger Transporter oder CYP-Enzyme durch Ponatinib gelten nach In-vitro-Daten als unwahrscheinlich.
• Auch eine klinisch relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A durch Ponatinib wird nicht erwartet.

Elimination

• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ponatinib beträgt nach Einzel- und Mehrfachgabe von 45 mg etwa 22 Stunden.
• Ponatinib wird überwiegend über die Fäzes ausgeschieden.

Dosierung

Initialdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 45 mg Ponatinib einmal täglich.

Behandlungsdauer

Die Behandlung wird fortgeführt, solange keine Krankheitsprogression auftritt und die Therapie vertragen wird.

Ausbleibendes Ansprechen

Wenn nach drei Monaten kein komplettes hämatologisches Ansprechen erreicht wird, sollte ein Absetzen von Ponatinib erwogen werden.

Dosisanpassungen

Bei Nebenwirkungen oder Toxizitäten können Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder ein Absetzen erforderlich sein. Die konkreten Dosisanpassungen richten sich nach Art und Schwere der Toxizität und sollten gemäß der Fachinformation erfolgen.

Nebenwirkungen

Sehr häufige (≥1/10) Nebenwirkungen bei der Anwendung von Ponatinib sind:

• Infektionen der oberen Atemwege
• Anämie
• verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl
• Verminderter Appetit
• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Hypertonie
• Dyspnoe, Husten
• Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen
• Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte
• Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
• Ausschlag, trockene Haut, Pruritus
• Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
• Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen
• Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem
• Fieber, Schmerzen

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der oralen Anwendung von Ponatinib zu beachten:

• CYP3A-Inhibitoren: Ponatinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A-Inhibitoren können die systemische Exposition von Ponatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung, zum Beispiel mit Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol oder Grapefruitsaft, ist Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Anfangsdosis auf 30 mg kann erwogen werden.
• CYP3A-Induktoren: Starke CYP3A4-Induktoren können die Ponatinib-Spiegel deutlich senken und damit die Wirksamkeit vermindern. Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut sollte möglichst vermieden werden.
• Transportersubstrate: Ponatinib hemmt in vitro P-gp und BCRP. Dadurch können die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate ansteigen. Dies betrifft zum Beispiel Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin, Methotrexat, Rosuvastatin und Sulfasalazin. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontraindikationen

Ponatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Ponatinib in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktionstoxische Effekte. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht abschließend bekannt. Zudem wurden Fälle eines kongenitalen Megakolons, entsprechend einer Hirschsprung-Krankheit, bei Kindern berichtet, deren Mütter im ersten Schwangerschaftsdrittel Ponatinib ausgesetzt waren. Ponatinib sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden und darf nur in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Zustand der Patientin eine Behandlung zwingend erforderlich macht. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, soll während der Behandlung nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ponatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Da Lethargie, Schwindel oder verschwommenes Sehen auftreten können, ist bei entsprechenden Tätigkeiten Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Ponatinib sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Myelosuppression: Ponatinib kann schwere Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien verursachen, meist in den ersten drei Monaten. Ein großes Blutbild sollte initial alle zwei Wochen, danach monatlich oder klinisch indiziert kontrolliert werden.
• Arterienverschluss: Unter Ponatinib wurden arterielle Verschlüsse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, retinale Gefäßverschlüsse und periphere Gefäßerkrankungen berichtet. Das Risiko ist wahrscheinlich dosisabhängig. Bei Verdacht ist Ponatinib sofort zu unterbrechen.
• Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse können schwerwiegend verlaufen. Patienten sind auf Symptome zu überwachen; bei Auftreten ist Ponatinib sofort zu unterbrechen. Bei Sehstörungen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.
• Hypertonie: Ponatinib kann Hypertonie bis zur hypertensiven Krise verursachen. Der Blutdruck sollte bei jedem Klinikbesuch kontrolliert und behandelt werden. Bei nicht kontrollierbarer Hypertonie ist eine Therapieunterbrechung erforderlich.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Bei Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sollte das Risiko für Aneurysmen und Arteriendissektionen vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden.
• Kongestive Herzinsuffizienz: Schwere und tödliche Herzinsuffizienz sowie linksventrikuläre Dysfunktion wurden berichtet. Patienten sollten entsprechend überwacht werden. Bei schwerwiegender Herzinsuffizienz ist ein Absetzen zu erwägen.
• Pankreatitis und Serumlipase: Pankreatitis tritt vor allem in den ersten zwei Monaten auf. Serumlipase sollte initial alle zwei Wochen und danach regelmäßig kontrolliert werden. Bei abdominellen Symptomen und erhöhter Lipase ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Lebertoxizität: Ponatinib kann Leberwerte erhöhen und selten Leberversagen verursachen. Leberfunktionstests sollten vor und während der Therapie regelmäßig erfolgen.
• Blutung: Schwere Blutungen, auch mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Bei schwerer Blutung ist Ponatinib zu unterbrechen und der Patient abzuklären.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Vor Therapiebeginn sollte auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet werden. Bei positiver Serologie ist eine fachärztliche Mitbeurteilung und engmaschige Überwachung erforderlich.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): PRES kann mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder veränderter mentaler Funktion einhergehen. Bei Diagnose ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Vorsicht ist bei CYP3A4-Inhibitoren, CYP3A4-Induktoren und Gerinnungshemmern geboten.
• QT-Zeit-Verlängerung: Eine klinisch relevante QT-Verlängerung wurde nicht eindeutig gezeigt, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• Leber- und Nierenfunktionseinschränkung: Bei Leberfunktionsstörung sowie bei Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder terminalem Nierenversagen ist Vorsicht geboten.

Alternativen

Weitere BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind:

• Asciminib
• Bosutinib
• Imatinib
• Dasatinib
• Nilotinib