Ponatinib

Anwendung

Für Ponatinib gelten die folgenden Indikationen:

Monotherapie bei Erwachsenen

• Chronische myeloische Leukämie (CML): In chronischer Phase, akzelerierter Phase oder Blastenkrise bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und fehlender klinischer Eignung von Imatinib sowie bei Vorliegen einer T315I-Mutation.
• Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie (Ph+ ALL): Bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib und fehlender Eignung von Imatinib sowie bei Vorliegen einer T315I-Mutation.

Kombinationstherapie bei Erwachsenen

• Neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie: In Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität.

Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen

• CML in der chronischen Phase: Ab sechs Jahren bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und fehlender Eignung von Imatinib sowie bei Vorliegen einer T315I-Mutation.

Anwendungsart

Ponatinib wird oral eingenommen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen weder zerdrückt noch in Flüssigkeit aufgelöst werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wirkmechanismus

Ponatinib ist ein Multi-Target-Kinase-Inhibitor. Sein primäres zelluläres Ziel ist die Bcr-Abl-Tyrosinkinase, die konstitutiv aktiv ist und das Fortschreiten der CML fördert. Bcr-Abl entsteht aus dem fusionierten Bcr- und Abl-Gen, was als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Ponatinib hemmt zudem die Tyrosinkinase-Aktivität mutierter Abl-Kinasen einschließlich der T315I-Mutante und kann daher auch bei resistenter CML eingesetzt werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme erreicht Ponatinib seine maximale Plasmakonzentration nach etwa 4 Stunden.
• Im klinisch untersuchten Dosisbereich von 15 mg bis 60 mg steigen C_max und AUC dosisproportional an.

Verteilung

• Ponatinib ist in vitro zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden.
• Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei 45 mg täglich etwa 1.101 l.

Metabolismus

• Ponatinib wird über Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert.
• Zusätzlich wird Ponatinib über CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten umgewandelt.
• Dieser N-Desmethyl-Metabolit ist etwa viermal weniger aktiv als Ponatinib.
• Die inaktive Carboxylsäure macht etwa 58 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• Klinisch relevante Interaktionen durch Hemmung wichtiger Transporter oder CYP-Enzyme durch Ponatinib gelten nach In-vitro-Daten als unwahrscheinlich.
• Auch eine klinisch relevante Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A durch Ponatinib wird nicht erwartet.

Elimination

• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ponatinib beträgt nach Einzel- und Mehrfachgabe von 45 mg etwa 22 Stunden.
• Ponatinib wird überwiegend über die Fäzes ausgeschieden.

Dosierung

Erwachsene Patienten mit CML und Ph+ ALL, die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt

Initialdosis:

• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 45 mg Ponatinib einmal täglich.

Behandlungsdauer:

• Die Behandlung wird fortgeführt, solange keine Krankheitsprogression auftritt und die Therapie vertragen wird.

Ausbleibendes Ansprechen:

• Wenn nach drei Monaten kein komplettes hämatologisches Ansprechen erreicht wird, sollte ein Absetzen von Ponatinib erwogen werden.

Erwachsene mit neu diagnostizierter Ph+ ALL

Initialdosis:

• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 30 mg Ponatinib einmal täglich in Kombination mit einer Chemotherapie.

Dosisreduktion:

• Bei Erreichen eines vollständigen Ansprechens am Ende der Induktion (MRD, Minimal Residual Disease) wird die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert.
• Bei Verlust der MRD-Negativität kann die Dosis erneut auf eine zuvor verträgliche Dosis von bis zu 30 mg einmal täglich erhöht werden.
• Nach Abschluss der Kombinationstherapie wird Ponatinib als Monotherapie weitergeführt bis bei der erneut erhöhten Dosis kein Ansprechen mehr erzielt wird oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Kinder und Jugendliche mit CP-CML

• Ponatinib wird einmal täglich oral verabreicht.
• Bei einem Körpergewicht über 45 kg beträgt die Anfangsdosis 45 mg einmal täglich. Die reduzierte Dosis beträgt 15 mg einmal täglich.
• Bei einem Körpergewicht > 30 kg bis 45 kg beträgt die Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Die reduzierte Dosis beträgt 10 mg einmal täglich.
• Bei einem Körpergewicht von 15–30 kg beträgt die Anfangsdosis 15 mg einmal täglich. Die reduzierte Dosis beträgt 5 mg einmal täglich.

Dosisanpassungen

Bei Nebenwirkungen oder Toxizitäten können Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder ein Absetzen erforderlich sein. Die konkreten Dosisanpassungen richten sich nach Art und Schwere der Toxizität und sollten gemäß der Fachinformation erfolgen.

Nebenwirkungen

Sehr häufige (≥1/10) Nebenwirkungen bei der Anwendung von Ponatinib sind:

• Infektionen der oberen Atemwege
• Anämie
• verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl
• Verminderter Appetit
• Hypertriglyzeridämie
• Hypercholesterinämie
• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Hypertonie
• Dyspnoe, Husten
• Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen
• Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte
• Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
• Lebertoxizität
• Ausschlag, trockene Haut, Pruritus
• Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie
• Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen
• Fatigue, Asthenie, peripheres Ödem
• Fieber, Schmerzen

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
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Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der oralen Anwendung von Ponatinib zu beachten:

• CYP3A-Inhibitoren: Ponatinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A-Inhibitoren können die systemische Exposition von Ponatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung, zum Beispiel mit Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol oder Grapefruitsaft, ist Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Anfangsdosis auf 30 mg kann erwogen werden.
• CYP3A-Induktoren: Starke CYP3A4-Induktoren können die Ponatinib-Spiegel deutlich senken und damit die Wirksamkeit vermindern. Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut sollte möglichst vermieden werden.
• Transportersubstrate: Ponatinib hemmt in vitro P-gp und BCRP. Dadurch können die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate ansteigen. Dies betrifft zum Beispiel Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin, Methotrexat, Rosuvastatin und Sulfasalazin. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontraindikationen

Ponatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Ponatinib in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktionstoxische Effekte. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht abschließend bekannt. Zudem wurden Fälle eines kongenitalen Megakolons, entsprechend einer Hirschsprung-Krankheit, bei Kindern berichtet, deren Mütter im ersten Schwangerschaftsdrittel Ponatinib ausgesetzt waren. Ponatinib sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden und darf nur in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Zustand der Patientin eine Behandlung zwingend erforderlich macht. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, soll während der Behandlung nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Bei der Anwendung von Ponatinib sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Myelosuppression: Ponatinib kann schwere Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien verursachen, meist in den ersten drei Monaten. Ein großes Blutbild sollte initial alle 2 Wochen, danach monatlich oder klinisch indiziert kontrolliert werden.
• Arterienverschluss: Schwere und teilweise tödliche arterielle Verschlussereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, retinale Arterienverschlüsse und periphere Gefäßverschlüsse wurden berichtet. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein und steigt insbesondere bei kardiovaskulären Risikofaktoren. Vor und während der Behandlung ist der kardiovaskuläre Status zu beurteilen. Bei einem Arterienverschluss muss Ponatinib sofort unterbrochen werden. Bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder einer Revaskularisation sollte Ponatinib nur eingesetzt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Alternative Behandlungsoptionen sind zu berücksichtigen.
• Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse können schwerwiegend verlaufen. Bei entsprechenden Symptomen ist Ponatinib sofort zu unterbrechen. Bei Sehstörungen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.
• Hypertonie: Ponatinib kann Hypertonie bis zur hypertensiven Krise verursachen. Der Blutdruck sollte bei jedem Klinikbesuch kontrolliert und behandelt werden. Bei nicht kontrollierbarer Hypertonie ist eine Therapieunterbrechung erforderlich.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Bei Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sollte das Risiko für Aneurysmen und Arteriendissektionen vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden.
• Kongestive Herzinsuffizienz: Schwere und tödliche Herzinsuffizienz sowie linksventrikuläre Dysfunktion wurden berichtet. Patienten sollten entsprechend überwacht werden. Bei schwerwiegender Herzinsuffizienz ist ein Absetzen zu erwägen.
• Pankreatitis und Serumlipase: Pankreatitis tritt vor allem in den ersten zwei Monaten auf. Die Serumlipase sollte initial alle zwei Wochen und danach regelmäßig kontrolliert werden. Bei abdominellen Symptomen und erhöhter Lipase ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Lebertoxizität: Ponatinib kann Leberwerte erhöhen und selten Leberversagen verursachen. Leberfunktionstests sollten vor Therapiebeginn und anschließend regelmäßig durchgeführt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung hepatotoxischer Chemotherapeutika ist die Leberfunktion besonders sorgfältig zu überwachen. Zudem können Myelosuppression und weitere Nebenwirkungen verstärkt auftreten.
• Blutung: Schwere Blutungen, auch mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Bei schwerer Blutung ist Ponatinib zu unterbrechen und der Patient abzuklären.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Vor Therapiebeginn sollte auf Hepatitis B getestet werden. Bei positiver Serologie sind eine fachärztliche Mitbeurteilung und engmaschige Überwachung erforderlich.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): PRES kann mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder veränderter mentaler Funktion einhergehen. Bei Diagnose ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Kinder und Jugendliche: Unter BCR-ABL-TKI wurden Wachstumsverzögerungen beobachtet. Das Wachstum sollte daher während der Behandlung mit Ponatinib engmaschig überwacht werden.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Bei gleichzeitiger Anwendung mittelstarker oder starker CYP3A4-Inhibitoren beziehungsweise CYP3A4-Induktoren ist Vorsicht erforderlich. Bei Kombination mit Substraten von P-Glykoprotein oder BCRP wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien sollte insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht erfolgen.
• QT-Zeit-Verlängerung: Eine klinisch relevante QT-Verlängerung wurde nicht eindeutig gezeigt, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• Leber- und Nierenfunktionseinschränkung: Bei Leberfunktionsstörung sowie bei Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder terminalem Nierenversagen ist Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Ponatinib sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Myelosuppression: Ponatinib kann schwere Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien verursachen, meist in den ersten drei Monaten. Ein großes Blutbild sollte initial alle zwei Wochen, danach monatlich oder klinisch indiziert kontrolliert werden.
• Arterienverschluss: Unter Ponatinib wurden arterielle Verschlüsse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, retinale Gefäßverschlüsse und periphere Gefäßerkrankungen berichtet. Das Risiko ist wahrscheinlich dosisabhängig. Bei Verdacht ist Ponatinib sofort zu unterbrechen.
• Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse können schwerwiegend verlaufen. Patienten sind auf Symptome zu überwachen; bei Auftreten ist Ponatinib sofort zu unterbrechen. Bei Sehstörungen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.
• Hypertonie: Ponatinib kann Hypertonie bis zur hypertensiven Krise verursachen. Der Blutdruck sollte bei jedem Klinikbesuch kontrolliert und behandelt werden. Bei nicht kontrollierbarer Hypertonie ist eine Therapieunterbrechung erforderlich.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Bei Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sollte das Risiko für Aneurysmen und Arteriendissektionen vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden.
• Kongestive Herzinsuffizienz: Schwere und tödliche Herzinsuffizienz sowie linksventrikuläre Dysfunktion wurden berichtet. Patienten sollten entsprechend überwacht werden. Bei schwerwiegender Herzinsuffizienz ist ein Absetzen zu erwägen.
• Pankreatitis und Serumlipase: Pankreatitis tritt vor allem in den ersten zwei Monaten auf. Serumlipase sollte initial alle zwei Wochen und danach regelmäßig kontrolliert werden. Bei abdominellen Symptomen und erhöhter Lipase ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Lebertoxizität: Ponatinib kann Leberwerte erhöhen und selten Leberversagen verursachen. Leberfunktionstests sollten vor und während der Therapie regelmäßig erfolgen.
• Blutung: Schwere Blutungen, auch mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Bei schwerer Blutung ist Ponatinib zu unterbrechen und der Patient abzuklären.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Vor Therapiebeginn sollte auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet werden. Bei positiver Serologie ist eine fachärztliche Mitbeurteilung und engmaschige Überwachung erforderlich.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): PRES kann mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder veränderter mentaler Funktion einhergehen. Bei Diagnose ist Ponatinib zu unterbrechen.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Vorsicht ist bei CYP3A4-Inhibitoren, CYP3A4-Induktoren und Gerinnungshemmern geboten.
• QT-Zeit-Verlängerung: Eine klinisch relevante QT-Verlängerung wurde nicht eindeutig gezeigt, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• Leber- und Nierenfunktionseinschränkung: Bei Leberfunktionsstörung sowie bei Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder terminalem Nierenversagen ist Vorsicht geboten.

Alternativen

Weitere BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind:

• Asciminib
• Bosutinib
• Imatinib
• Dasatinib
• Nilotinib