Prasugrel

Anwendung

Der Wirkstoff Prasugrel gehört zur Wirkstoffgruppe der Thrombozytenaggregationshemmer und wird bei akutem Koronarsyndrom (Angina pectoris oder Herzinfarkt) mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI) angewendet, um die Blutgerinnung herabzusetzen. Dabei wird der Wirkstoff mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) kombiniert.

Die Hemmung der Thrombozytenaggregation dient einerseits dazu, eine Herzkatheteruntersuchung wie das Setzen eines Stents vorzubereiten. Andererseits beugt die Gabe von Prasugrel und ASS nach einem solchen Eingriff thrombotischen Komplikationen wie Stentthrombosen vor.

Anwendungsart

Prasugrel kann zur oralen Anwendung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die schnellste Wirkstoffaufnahme erfolgt nach Gabe der 60-mg-Aufsättigungsdosis auf nüchternen Magen.

Wirkmechanismus

Prasugrel ist ein Thrombozytenfunktionshemmer, der über seinen aktiven Metaboliten eine irreversible Bindung an den P2Y12-Adenosindiphosphat-Rezeptor auf Thrombozyten vermittelt. Diese Hemmung blockiert die ADP-vermittelte Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen. Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung thrombotischer Ereignisse im Rahmen einer Atherosklerose. Somit kann die Wirkweise von Prasugrel das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod verringern.

Pharmakokinetik

Resorption

• Prasugrel wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und verstoffwechselt.
• Die maximale Konzentration des aktiven Metaboliten (Cmax) im Plasma wird etwa 30 Minuten nach Einnahme erreicht.
• Die systemische Exposition (AUC) steigt dosisproportional im therapeutischen Bereich.
• Nahrungsaufnahme beeinflusst die AUC nicht, senkt jedoch die Cmax um etwa 49% und verzögert die Tmax auf 1,5 Stunden.
• Prasugrel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Für einen schnellen Wirkungseintritt wird die Einnahme auf nüchternen Magen empfohlen.

Verteilung

• Der aktive Metabolit bindet zu etwa 98% an Serumalbumin im menschlichen Blut.

Metabolismus

• Prasugrel wird im Darm zunächst zu einem Thiolacton hydrolysiert.
• Anschließend erfolgt die Umwandlung in den aktiven Metaboliten über CYP3A4 und CYP2B6, in geringerem Umfang auch durch CYP2C9 und CYP2C19.
• Der aktive Metabolit wird weiter durch S-Methylierung und Konjugation mit Cystein zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
• Polymorphismen der beteiligten CYP-Enzyme beeinflussen Wirksamkeit und Pharmakokinetik nicht signifikant.

Elimination

• Etwa 68% der Prasugrel-Dosis werden renal und 27% fekal ausgeschieden.
• Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten beträgt im Mittel 7,4 Stunden (zwischen 2 und 15 Stunden).

Dosierung

Erwachsene

• Aufsättigungsdosis: 60 mg als Einzeldosis
• Erhaltungsdosis: 10 mg einmal täglich
• Zusätzlich: tägliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) 75–325 mg
• Hinweis: Bei UA/NSTEMI-Patienten mit geplanter Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden ist die Aufsättigungsdosis erst unmittelbar vor der PCI zu verabreichen
• Empfohlene Behandlungsdauer: bis zu 12 Monate, sofern nicht klinisch anders indiziert

Patienten ab 75 Jahren

Die Anwendung wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Falls dennoch erforderlich:

• Aufsättigungsdosis: 60 mg
• Erhaltungsdosis: 5 mg einmal täglich

Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg

• Aufsättigungsdosis: 60 mg
• Erhaltungsdosis: 5 mg einmal täglich
• Eine Erhaltungsdosis von 10 mg ist nicht empfohlen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

• Keine Dosisanpassung erforderlich, auch nicht bei terminaler Niereninsuffizienz
• Therapeutische Erfahrungen begrenzt

Patienten mit Leberfunktionsstörung

• Leicht bis moderat (Child-Pugh A/B): keine Dosisanpassung notwendig
• Schwer (Child-Pugh C): Anwendung kontraindiziert

Nebenwirkungen

Häufig unter Prasugrel auftretende Nebenwirkungen sind:

• Anämie
• Hämatome, Epistaxis und gastrointestinale Blutungen
• Hautausschlag und Ekchymose
• Hämaturie

Weitere Nebenwirkungen, die potenziell unter Prasugrel auftreten können, umfassen: 

• Überempfindlichkeitsreaktion sowie Angioödeme
• Augenblutungen, Bluthusten und Hämorrhagien
• Thrombozytopenie
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Prasugrel zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin oder anderen Cumarinen kann das Blutungsrisiko erhöhen und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• Die Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), auch COX-2-Hemmern, birgt ein erhöhtes Blutungsrisiko und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• Die gleichzeitige Gabe mit Acetylsalicylsäure (ASS) ist erforderlich, kann aber ebenfalls das Blutungsrisiko erhöhen.
• Eine Kombination mit Heparin verändert weder die Wirkung von Prasugrel noch von Heparin, kann aber das Blutungsrisiko steigern.
• Statine wie Atorvastatin beeinflussen die Wirkung von Prasugrel nicht.
• Medikamente, die den Magen-pH-Wert erhöhen (z. B. Ranitidin oder Protonenpumpeninhibitoren wie Lansoprazol), verringern die maximale Plasmakonzentration von Prasugrel, ohne die Gesamtwirkung wesentlich zu beeinflussen.
• CYP3A-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Verapamil, Grapefruitsaft) verringern zwar die maximale Plasmakonzentration von Prasugrel, beeinflussen aber nicht signifikant dessen Wirkung.
• CYP-Induktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin haben keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten.
• Opioide wie Morphin können die Aufnahme und Wirksamkeit von Prasugrel verzögern und vermindern. Bei ACS und gleichzeitiger Morphingabe sollte ein parenteraler P2Y12-Inhibitor (z. B. Cangrelor) in Betracht gezogen werden.
• Prasugrel beeinflusst die Pharmakokinetik von Digoxin nicht.
• Die Wirkung von über CYP2C9 metabolisierten Arzneimitteln (wie Warfarin) wird durch Prasugrel nicht verändert.
• Prasugrel hemmt CYP2B6 nur schwach. Die gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die ausschließlich über CYP2B6 abgebaut werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Cyclophosphamid, Efavirenz), sollte sorgfältig geprüft werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Prasugrel ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Aktiver pathologischer Blutung
• Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese
• Schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C)

Schwangerschaft

Ein mögliches embryotoxisches Risiko kann bei der Anwendung von Prasugrel während der Schwangerschaft nicht sicher ausgeschlossen werden. Daher sollte Prasugrel bei Schwangeren nur bei zwingender Indikation verabreicht werden. 

Stillzeit

Die Anwendung von Prasugrel wird während der Stillzeit nicht empfohlen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff bei stillenden Frauen in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit

Prasugrel beeinträchtigt die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht oder nur in unerheblichem Maß.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Prasugrel zu beachten:

• Prasugrel erhöht das Risiko für schwerwiegende Blutungen. Die Anwendung ist nur angezeigt, wenn der erwartete Nutzen eine potenzielle Blutung überwiegt.
• Patienten ab 75 Jahren haben ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Die Anwendung ist nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung mit einer reduzierten Erhaltungsdosis (5 mg täglich) zu erwägen.
• Bei Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aktives Ulkus, kürzliche Operation oder Trauma) ist besondere Vorsicht geboten.
• Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Für diese Patienten wird eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg täglich empfohlen.
• Die gleichzeitige Einnahme von blutungsfördernden Medikamenten (z. B. orale Antikoagulanzien, Clopidogrel, NSAID, Fibrinolytika) kann das Risiko für Blutungen weiter erhöhen.
• Bei geplanten Operationen sollte Prasugrel mindestens 7 Tage vorher abgesetzt werden, um das Risiko perioperativer Blutungen zu reduzieren.
• Bei einer geplanten Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden bei UA/NSTEMI-Patienten sollte die Aufsättigungsdosis erst unmittelbar vor der PCI erfolgen.
• Bei aktiven Blutungen kann eine Thrombozytentransfusion notwendig sein.
• Die Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich ESRD) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung erfordert besondere Vorsicht.
• Patienten sind darüber aufzuklären, dass sich unter Prasugrel die Blutungszeit verlängern kann, und sollten jede ungewöhnliche oder anhaltende Blutung melden.
• Über allergische Reaktionen, einschließlich Angioödemen, wurde berichtet. Vorsicht ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine geboten.
• Fälle von thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) sind bekannt geworden und erfordern sofortige medizinische Intervention.
• Die gleichzeitige Gabe von Morphin oder anderen Opioiden kann die Wirkung von Prasugrel abschwächen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere ADP-Rezeptorblocker als Thrombozytenaggregationshemmer alternativ in Frage: 

• Ticlopidin
• Clopidogrel
• Ticagrelor