Proguanil

Anwendung

Anwendungsgebiete

In Kombination mit Atovaquon:

• Prophylaxe von Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica)
• Behandlung der akuten unkomplizierten Plasmodium falciparum Malaria (Malaria tropica)

Anwendungsart

Proguanil ist in Kombination mit Atovaquon in Form von Filmtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Die Prophylaxe sollte 24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen, während des Aufenthaltes und sieben Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Wirkmechanismus

Proguanil greift in die Biosynthese von Pyrimidinbasen und somit in die Nukleinsäuresynthese ein. Proguanil ist ein Prodrug, welches im Körper zu Cycloguanil metabolisiert wird. Cycloguanil inhibiert die Dihydrofolatreduktase und somit die Folsäuresynthese. Von der Wirkung sind hauptsächlich Leberschizonten betroffen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Proguanil wird nach oraler Einnahme schnell und nahezu vollständig resorbiert, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung

• Verteilungsvolumen: 20–42 L/kg.
• Proteinbindung: Proguanil bindet zu etwa 75% an Plasmaproteine.

Metabolismus

• Biotransformation: Proguanil wird über CYP2C19 zu Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid metabolisiert.
• Ausscheidung: Etwa 40% der Dosis werden unverändert über den Urin eliminiert.

Elimination

• Halbwertszeit: 12–15 Stunden.
• Clearance: Nimmt mit steigendem Körpergewicht zu; 15–106 L/h.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetik vergleichbar mit Erwachsenen.
• Ältere Patienten: Erhöhte Verfügbarkeit von Cycloguanil.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Verlängerte Halbwertszeiten bei starker Einschränkung.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Erhöhte systemische Verfügbarkeit (AUC) von Proguanil; verringerte AUC von Cycloguanil.

Dosierung

Prophylaxe der Malaria tropica

Erwachsene und Jugendliche (≥40 kg Körpergewicht)

• eine Filmtablette täglich (250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid)

Kinder und Jugendliche (11–40 kg Körpergewicht):

• 11–20 kg: eine Filmtablette täglich (62,5 mg Atovaquon, 25 mg Proguanilhydrochlorid)
• 21–30 kg: zwei Filmtabletten täglich (jeweils 62,5 mg Atovaquon, 25 mg Proguanilhydrochlorid)
• 31–40 kg: drei Filmtabletten täglich (jeweils 62,5 mg Atovaquon, 25 mg Proguanilhydrochlorid)

Behandlungsdauer

• Beginn: 24–48 Stunden vor der Einreise in das Malaria-Endemiegebiet
• Fortsetzung: Für die gesamte Aufenthaltsdauer und sieben Tage nach Verlassen des Gebiets

Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria tropica

Erwachsene

• vier Filmtabletten (jeweils 250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich für drei Tage

Kinder (5–<11 kg Körpergewicht)

• 5–8 kg: zwei Filmtabletten einmal (jeweils 62,5 mg Atovaquon, 25 mg Proguanilhydrochlorid) täglich
• 9–10 kg: drei Filmtabletten (jeweils 62,5 mg Atovaquon, 25 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich
• 11–20 kg: eine Filmtablette (250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich
• 21–30 kg: zwei Filmtabletten (jeweils 250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich
• 31–40 kg: drei Filmtabletten (jeweils 250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich
• ≥ 40 kg: vier Filmtabletten (jeweils 250 mg Atovaquon, 100 mg Proguanilhydrochlorid) einmal täglich

Behandlungsdauer

• 3 Tage

Dosierung bei besonderen Patientengruppen

Ältere Personen

• Keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

• Leichte bis mittelschwere Einschränkungen: Keine Dosisanpassung notwendig.
• Schwere Einschränkungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min): Malariaprophylaxe ist kontraindiziert; für die Behandlung der akuten Malaria möglichst Alternativen verwenden.

Eingeschränkte Leberfunktion

• Leichte bis mittelschwere Einschränkungen: Keine Dosisanpassung notwendig.
• Schwere Einschränkungen: Keine speziellen Maßnahmen erforderlich.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Proguanil liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Vorhersage der Folgen oder zur Empfehlung spezifischer Maßnahmen vor. Die beobachteten Effekte entsprachen den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels. Bei Überdosierung sollte der Patient überwacht und mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Behandlung der Malaria mit Atovaquon/Proguanil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen:

• Anämie
• Neutropenie
• Allergische Reaktionen
• Hyponatriämie
• Appetitlosigkeit
• Abnorme Träume
• Depression
• Schlaflosigkeit
• Benommenheit
• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Erbrechen
• Diarrhö
• Bauchschmerzen
• Erhöhte Leberenzymwerte
• Pruritus
• Hautausschlag
• Fieber
• Husten

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Proguanil zu beachten:

• Warfarin und andere Cumarin-basierende Antikoagulanzien: gerinnungshemmende Wirkung kann verstärkt werden
• Substrate oder Inhibitoren von CYP2C19 (z.B. Moclobemid, Fluvoxamin)
• Induktoren von CYP2C19 (z.B. Artemisinin, Carbamazepin)

Kontraindikationen

Die Anwendung von Proguanil ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung während der Schwangerschaft vor. Das potenzielle Risiko ist unbekannt. Die Anwendung sollte deshalb nur dann erfolgen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Der Wirkstoff sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Bei der Einnahme von Proguanil kann Benommenheit auftreten. Patienten sollten in solchen Fällen darauf verzichten, Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuführen, die in diesem Zustand eine Gefahr für sich selbst oder andere darstellen könnten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Proguanil sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Erbrechen und Diarrhö: Bei Erbrechen innerhalb einer Stunde zusätzliche Dosis einnehmen. Bei Diarrhö Dosierung unverändert fortsetzen. Schutzmaßnahmen beachten.
• Akute Malaria: Bei Erbrechen oder Diarrhö alternative Behandlung erwägen. Bei Einsatz von Atovaquon/Proguanil engmaschige Überwachung notwendig.
• Schwere Malaria: Nicht zur Behandlung schwerer Malaria geeignet.
• Allergische Reaktionen: Bei schweren Reaktionen (Anaphylaxie) Behandlung sofort absetzen.
• Plasmodium vivax/P. ovale: Wirkt nicht gegen Hypnozoiten von P. vivax/P. ovale. Zusätzliche Therapie erforderlich.
• Wiederauftreten von Infektionen: Bei erneuter Infektion oder Versagen der Prophylaxe alternative Therapie wählen.
• Wechselwirkungen: Anwendung mit bestimmten Medikamenten (z. B. Tetracyclin, Efavirenz) vermeiden oder vorsichtig sein.
• Schwere Nierenfunktionsstörungen: Alternativen zur Behandlung verwenden.

Alternativen

Alternativ können zur Behandlung bei unkomplizierter Malaria auch folgende Wirkstoffe zur Behandlung verwendet werden:

• Artemether/Lumefantrin oder Dihydroartemisinin/Piperaquin (1. Wahl)
• Chloroquin
• Hydroxychloroquin