Propranolol

Anwendung

Propranolol wird in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere bei:

• Arterieller Hypertonie,
• Koronarer Herzkrankheit (z. B. Angina pectoris),
• Tachykarden Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinustachykardie) angewendet.

Weitere Indikationen von Propranolol sind primäres Angstsyndrom, Migräneprophylaxe, essenzieller Tremor und Hyperthyreose.

Anwendungsart

Propranolol gibt es zur oralen Einnahme in Form von Filmtabletten, Retardtabletten oder als Lösung und zur parenteralen Zubereitung in Form von Ampullen.

• Die Filmtabletten sind vor den Mahlzeiten und die Retardtabletten (morgens) unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die orale Lösung sollte während oder unmittelbar nach einer Nahrungsaufnahme mittels einer graduierten Oralspritze direkt in den Mund des Kindes gegeben werden, um das Risiko einer Hypoglykämie vorzubeugen.
• Die intravenöse Injektion soll langsam, entsprechend 1 ml Injektionslösung pro Minute, unter fortlaufender Kontrolle von Puls, Blutdruck und EKG erfolgen. Die Injektionslösung darf nur so lange angewendet werden, bis die Herzrhythmusstörungen unter Kontrolle sind. So bald als möglich sollte die Therapie mit oralen Darreichungsformen fortgesetzt werden.

Wirkmechanismus

Propranolol ist ein nicht-selektiver Beta-Adrenozeptor-Antagonist, der sowohl Beta-1- als auch Beta-2-Rezeptoren kompetitiv blockiert. Durch die Blockade der Beta-1-Rezeptoren am Herzen wird die Wirkung von Katecholaminen wie Adrenalin und Noradrenalin gehemmt, was zu einer Senkung der Herzfrequenz, des kardialen Auswurfvolumens und des Blutdrucks führt.

Die Blockade der Beta-2-Rezeptoren in der glatten Muskulatur hemmt die Vasodilatation und kann zu einer Erhöhung des Tonus der Bronchial- und Gefäßmuskulatur führen. Zusätzlich hemmt Propranolol die Reninfreisetzung in den juxtaglomerulären Zellen der Niere, was den RAAS-Signalweg (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) dämpft und den Blutdruck weiter senkt.

Propranolol besitzt zudem eine membranstabilisierende Wirkung, die antiarrhythmische Eigenschaften verleiht, indem es die Erregungsleitung und Reizbildung im Herzmuskel verringert. Dadurch wirkt es antianginös, antihypertensiv und antiarrhythmisch.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Propranolol zu mehr als 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• Bioverfügbarkeit: 34–46% (ausgeprägter First-pass-Effekts in der Leber)
• Maximale Plasmaspiegel (Tmax) nach ca. 1–2 Stunden

Verteilung

• Plasmaproteinbindung: ca. 90%
• Verteilungsvolumen: 3,6 l/kg
• Propranolol ist lipophil und passiert die Blut-Hirn-Schranke.

Elimination

• Ausscheidung von Propranolol und seinen Metaboliten: >90% renal
• Weniger als 1% wird unverändert eliminiert
• Eliminationshalbwertszeit: 3–4 Stunden

Spezielle Hinweise zur Pharmakokinetik:

• Leberfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung reduziert, was zu einer erhöhten Wirkstoffexposition und einer verlängerten Halbwertszeit führt. Eine Dosisreduktion ist erforderlich.
• Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die renale Elimination verzögert; die Wirkung kann verstärkt und verlängert sein.
• Alter: Bei älteren Patienten kann die Pharmakokinetik von Propranolol leicht verändert sein; daher sind engmaschige Kontrollen notwendig.
• Interaktionen: Medikamente, die CYP450-Enzyme hemmen (z. B. Cimetidin) oder induzieren (z. B. Rifampicin), können die Plasmaspiegel von Propranolol beeinflussen.

Dosierung

Darreichungsform: oral

Arterielle Hypertonie

• Initial werden 80 – 120 mg Propranololhydrochlorid pro Tag, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen als Filmtabletten, empfohlen.
• Wird damit keine ausreichende Wirkung erzielt, kann die Tagesdosis auf 160 – 240 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen als Filmtabletten bzw. einmal morgens 160 mg Propranololhydrochlorid Retardkapseln, erhöht werden.
• Falls erforderlich kann die Dosierung auf 320 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in zwei Einzeldosen als Filmtablette oder eine Einzeldosis morgens als Retardkapsel, gesteigert werden.

Koronare Herzkrankheit, tachykarde Herzrhythmusstörungen

• Die Anfangsdosis beträgt 120 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in drei Einzeldosen.
• Falls erforderlich kann die Tagesdosis auf 160 – 240 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen als Filmtabletten bzw. einmal morgens oder abends 160 mg Propranololhydrochlorid Retardkapseln, erhöht werden. Die optimale Erhaltungsdosis muss individuell eingestellt werden.

Reinfarktprophylaxe

• Die Behandlung sollte zwischen dem 5. und 21. Tag nach dem Myokardinfarkt 120 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in drei Einzeldosen, über 2 – 3 Tage begonnen werden.
• Danach kann die Therapie mit 80 – 160 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen in Form von Filmtabletten oder in einer Einzeldosis in Form von Retardkapseln, fortgesetzt werden.

Hyperkinetisches Herzsyndrom

• Die empfohlene Dosis liegt bei 30 – 120 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in drei Einzeldosen.

Essenzieller Tremor, Migräneprophylaxe, Symptomatische Therapie des primären Angstsyndroms

• Die übliche Anfangsdosis 80 – 120 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in zwei bis drei Einzeldosen. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sind individuell zu ermitteln.

Hyperthyreose (symptomatische Therapie als Ergänzung oder bis zum Wirksamwerden spezifischer Maßnahmen)

• Die empfohlene Dosis liegt bei 30 – 160 mg Propranololhydrochlorid, aufgeteilt in drei bis vier Einzeldosen.

Arrhythmien bei Kindern und Jugendlichen

• Die Dosierung ist individuell festzulegen. Die Orientierungsdosis liegt bei 0,25 – 0,5 mg/kg Körpergewicht drei- bis viermal täglich.
• Die Maximaldosis pro Tag liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht viermal täglich, eine Dosis von 160 mg Propranololhydrochlorid pro Tag darf nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

• Bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Elimination von Propranolol reduziert. Eine Reduzierung der Dosis kann erforderlich sein.

Darreichungsform: orale Lösung

Proliferative infantile Hämangiome, die eine systemische Therapie erfordern

• Die Therapie ist bei Säuglingen im Alter zwischen 5 Wochen und 5 Monaten zu beginnen.
• Die Initialdosis beträgt in der ersten Woche zweimal täglich 0,5 mg/kg Propranolol (Base).
• Dabei sollten zwischen den einzelnen Dosierungen mindestens 9 Stunden Abstand eingehalten werden.
• Die Dosiserhöhung bis zur therapeutischen Dosis sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• In der zweiten Woche wird zweimal täglich 1 mg/kg und ab der dritten Woche zweimal 1,5 mg/kg als Erhaltungsdosis empfohlen.
• Bei Ausspucken, Erbrechen bzw. nicht vollständiger Aufnahme einer Dosis sollte bis zur nächsten vorgesehenen Dosis keine weitere Einnahme erfolgen. 
• Mindestens einmal im Monat sollten Säuglinge klinisch überwacht werden. Die Behandlungsdauer beträgt mindestens 6 Monate.

Darreichungsform: Intravenöse Applikation

Akut bedrohliche supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien

• Erwachsene: Initial werden in der Regel 1 mg Propranololhydrochlorid (entspricht 1 ml Injektionslösung, also 1 Ampulle) langsam intravenös über 1 Minute injiziert.
• Falls erforderlich kann die Injektion mit der gleichen Dosis in Intervallen von 2 Minuten bis zum Wirkungseintritt bzw. bis zum Erreichen der Maximaldosis wiederholt werden.
• Die Maximaldosis liegt bei Erwachsenen mit erhaltenem Bewusstsein bei 10 mg und bei Erwachsenen in Narkose bei 5 mg.
• Kinder und Jugendliche: Die intravenöse Injektion ist ausschließlich für die Notfallbehandlung kardialer Arrhythmien vorgesehen. Die empfohlene Dosierung beträgt 0,025 – 0,05 mg/kg. Falls erforderlich kann die Dosis alle 6 – 8 Stunden wiederholt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Propranolol gehen von der Wirkung auf das vegetative Nervensystem aus. Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen bei Propranolol (≥ 10 %):

• Bradykardie (verlangsamter Herzschlag).
• Müdigkeit und Schwindelgefühl.
• Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall.
• Kältegefühl an den Extremitäten
• Kopfschmerzen
• Schwitzen
• Unruhe, Nervosität, Verwirrtheit, Schlafstörungen

Diese Nebenwirkungen treten besonders zu Beginn der Behandlung auf und sind meist dosisabhängig. Herz-Kreislauf-Beschwerden mit Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen oder verstärkter Herzschwäche sind weitere Nebenwirkungen von Propranolol, ebenso Hautreaktionen mit Ausschlag, Juckreiz oder Rötungen sowie Haarausfall.

Wechselwirkungen

• Insulin und orale Antidiabetika: Propranolol kann die Wirkung verstärken oder verlängern. Symptome einer Hypoglykämie (z. B. Tachykardie, Tremor) können verschleiert werden. Regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind erforderlich.
• MAO-Hemmer: Überschießender Blutdruckansteig möglich.
• Andere blutdrucksenkende Medikamente: Kombinationen mit Diuretika, Calciumantagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem) oder Vasodilatatoren können zu einem verstärkten Blutdruckabfall führen.
• Antiarrhythmika: Eine additive Wirkung auf das Herz kann auftreten, z. B. Hypotonie, Bradykardie oder Rhythmusstörungen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Calciumantagonisten wie Verapamil ist kontraindiziert.
• Clonidin: Beim abrupten Absetzen von Clonidin kann ein überschießender Blutdruckanstieg auftreten, wenn Propranolol nicht vorher abgesetzt wurde. Ein schrittweises Absetzen ist notwendig.
• Alphamethyldopa, Guanfacin, Herzglykoside: Stärkeres Absinken der Herzfrequenz bzw. Verzögerung der Überleitung 
• Narkotika und Muskelrelaxanzien: Die blutdrucksenkende Wirkung von Narkotika und die neuromuskuläre Blockade von Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium) können verstärkt werden.
• Adrenalin und Noradrenalin: Die gleichzeitige Anwendung kann zu einem paradoxen Blutdruckanstieg führen.
• CYP450-Enzyminhibitoren (z. B. Cimetidin): Hemmen den Abbau von Propranolol und führen zu einer erhöhten Wirkstoffkonzentration im Blut.
• CYP450-Induktoren (z. B. Rifampicin): Beschleunigen den Abbau von Propranolol und können die Wirksamkeit verringern.
• NSAIDs (z. B. Indometacin): Können die blutdrucksenkende Wirkung von Propranolol abschwächen.
• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Einige SSRIs wie Fluoxetin können die Plasmakonzentration von Propranolol erhöhen.
• Thyreoideastoffwechsel: Propranolol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren (z. B. Tachykardie, Zittern).

Kontraindikation

Propranolol darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Propranolol, anderen Beta-Blockern oder einem der sonstigen Bestandteile.
• AV-Block II. und III. Grades sowie Sick-Sinus-Syndrom bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
• Höhergradigem sinuatrialem Block.
• Bradykardie (Ruhepuls < 50 Schläge/Minute).
• Nicht behandelter Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) oder kardiogenem Schock.
• Prinzmetal-Angina
• Hypotonie und pulmonaler Hypertonie
• Asthma bronchiale oder Bronchospasmus
• Chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD)
• Metabolischer Azidose
• Schweren peripheren Durchblutungsstörungen
• Hypoglykämieneigung, z. B. nach längerem Fasten
• Urämie
• Unbehandeltem Phäochromozytom (erst nach Alpha-Blockade behandeln)
• Gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern (außer MAO-B-Hemmern) oder anderen adrenerge Impulse verstärkenden Medikamenten
• Gleichzeitiger intravenöser Gabe von Calciumkanalantagonisten mit negativ inotroper Wirkung (z. B. Verapamil, Diltiazem) oder Antiarrhythmika wie Disopyramid (Ausnahme: Intensivmedizin)
• Nach langer Nahrungskarenz (erhöhtes Hypoglykämierisiko)
• Säuglingen unter 5 Wochen.

Schwangerschaft

Propranolol sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt, da es die Plazenta passiert und fetale Nebenwirkungen wie Wachstumsverzögerung oder Bradykardie verursachen kann.

Stillzeit

Propranololhydrochlorid geht in die Muttermilch über. Obwohl die mit der Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (s. o.) gering ist und wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge überwacht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Insbesondere zu Behandlungsbeginn kann durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen) das Reaktionsvermögen so stark verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Propranolol zu beachten:

• Herzinsuffizienz: Propranolol sollte nur bei kompensierter Herzinsuffizienz eingesetzt werden; eine Verschlechterung der Herzfunktion ist möglich.
• Bradykardie: Bei einer deutlichen Verlangsamung der Herzfrequenz muss die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.
• Hypotonie: Vorsicht bei Patienten mit niedrigem Blutdruck, da Propranolol diesen weiter senken kann.
• Atemwegserkrankungen: Bei Patienten mit Asthma bronchiale oder COPD kann es zu Bronchospasmen kommen; eine strenge Indikationsstellung ist erforderlich.
• Diabetes mellitus: Propranolol kann die Anzeichen einer Hypoglykämie (z. B. Tachykardie, Zittern) verschleiern; regelmäßige Blutzuckerkontrollen sind notwendig.
• Phäochromozytom: Propranolol darf erst nach einer Alpha-Blockade verabreicht werden, da sonst ein schwerer Blutdruckanstieg auftreten kann.
• Schilddrüsenüberfunktion: Symptome wie Tachykardie können durch Propranolol maskiert werden, was die Diagnose einer Hyperthyreose verzögern kann.
• Periphere Durchblutungsstörungen: Bei Patienten mit arterieller Verschlusskrankheit kann Propranolol die Symptome verschlechtern.
• Schwere allergische Reaktionen: Propranolol kann die Reaktion auf Adrenalin abschwächen, wodurch die Behandlung schwerer allergischer Reaktionen beeinträchtigt sein kann.
• Leber- und Nierenfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich, da die Wirkung von Propranolol verstärkt sein kann.
• Absetzen der Therapie: Propranolol sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da dies zu einer Rebound-Tachykardie oder einer Verschlechterung der Angina pectoris führen kann.

Alternativen

Weitere nichtselektive Betablocker sind:

• Alprenolol
• Oxprenolol
• Pindolol
• Timolol
• Sotalol
• Nadolol
• Mepindolol
• Carteolol
• Tertatolol
• Bopindolol
• Metipranolol
• Bupranolol
• Penbutolol
• Cloranolol
• Carazolol
• Bunitrolol

Alle genannten Wirkstoffe wirken durch die Blockade von Beta-Adrenozeptoren (Beta-1 und/oder Beta-2), wodurch sie die Herzfrequenz senken, den Blutdruck reduzieren und die Sauerstoffversorgung des Herzens verbessern.