Ramucirumab

Anwendung

Ramucirumab wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

• einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress in Kombination mit Paclitaxel nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.
• einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie als Monotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.
• einem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit Tumorprogress in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.
• einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie in Kombination mit Docetaxel.

Wirkmechanismus

Ramucirumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) bindet und dadurch die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Der VEGF Rezeptor-2 ist der wichtigste Rezeptor für die Angiogenese. Ramucirumab verhindert durch seine Bindung die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und der nachgeordneten Signalkaskaden, einschließlich der p44/p42 Mitogen- aktivierten Proteinkinasen.  Hierdurch wird die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen neutralisiert.

Pharmakokinetik

Verteilung

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Methode (PopPK) betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 5,4 Liter (15 %).

Metabolismus

Der Metabolismus von Ramucirumab wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass Antikörper hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut werden.

Elimination

Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance 0,015l/h (30 %). Die mittlere Halbwertszeit betrug 14 Tage (20 %).

Zeit- und Dosisabhängigkeit

In einem Bereich zwischen 6 mg/kg und 20 mg/kg lag eine Dosis-Proportionalität vor. Bei einer Gabe von Ramucirumab alle 2 Wochen wurde ein Akkumulationsverhältnis von 1,5 beobachtet. Ein Steady State sollte mit der sechsten Dosis erreicht werden (basierend auf Simulationen anhand des PopPK-Modells)

Dosierung

Je nach Indikation bestehen komplexe Dosierungsempfehlungen. Diese können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Eine Anwendung darf nur durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

Prämedikation:

Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) empfohlen.

Nebenwirkungen

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In klinischen Studien wurden schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) einschließlich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie berichtet. Beim Auftreten eines ATE muss die Behandlung mit Ramucirumab beendet werden.

Gastrointestinale Perforationen

Eine Behandlung mit Ramucirumab kann das Risiko für eine gastrointestinale Perforation erhöhen. Unter der Therapie mit Ramucirumab sind Fälle von gastrointestinaler Perforation gemeldet worden. Beim Auftreten einer gastrointestinalen Perforation, muss die Behandlung mit Ramucirumab beendet werden.

Schwere Blutungen

Eine Behandlung mit Ramucirumab kann das Risiko für schwere Blutungen erhöhen. Beim Auftreten einer Grad 3 oder 4 Blutung, muss die Behandlung mit Ramucirumab beendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien oder anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Begleittherapien oder Patienten die prädisponiert für Blutungen sind, sollte regelmäßig das Blutbild und die Gerinnungsparameter überprüft werden.

Bei Patienten mit einem Magenkarzinom und einer Kombinationstherapie aus Ramucirumab mit Paclitaxel sowie bei Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom und einer Kombinationstherapie aus Ramucirumab mit FOLFIRI wurden schwere gastrointestinale Blutungen einschließlich tödlicher Ereignisse gemeldet.

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien mit Ramucirumab wurden infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet. In den meisten Fällen traten diese während oder nach der ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion auf. Während der Infusion sollen Patienten deshalb auf Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet werden.
Die Symptome beinhalten:

• Rigor / Tremor
• Rückenschmerzen / Spasmen
• Schmerzen und/oder Engegefühl in der Brust
• Schüttelfrost
• Hitzewallungen
• Dyspnoe
• Giemen
• Hypoxie und Parästhesie

In schweren Fällen treten folgende Symptome auf:

• Bronchospasmen
• supraventrikuläre Tachykardien
• Hypotonie

Bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 muss die Behandlung mit Ramucirumab sofort und endgültig beendet werden.

Wechselwirkungen

Zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden keine Wechselwirkungen in klinischen Studien beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel und Ramucirumab. Auch eine Kombinationstherapie aus Ramucirumab und Irinotecan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Irinotecan, seinem aktiven Metaboliten SN-38 und Ramucirumab. Auch die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert.

Kontraindikation

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Für Patienten mit NSCLC (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom), wenn eine Tumorkavitation oder eine Tumorbeteiligung an großen Gefäßen vorliegt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen.
Es ist jedoch bekannt, dass die Angiogenese ein wesentlicher Faktor für den Erhalt der Schwangerschaft und die Entwicklung des Fetus ist. Da Ramucirumab die Angiogenese hemmen kann, darf der Wirkstoff nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Ramucirumab in die Muttermilch sowie die orale Aufnahme werden als gering eingeschätzt. Da ein Risiko für das den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Therapie nicht gestillt werden und auch nach Therapieende mindestens 3 Monate gewartet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Eine Anwendung von Ramucirumab hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Patienten Symptome entwickeln, die die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, wird Patienten empfohlen so lange kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Hinweise

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.