Regorafenib

Regorafenib ist ein multipler Proteinkinase-Inhibitor, einschließlich von Kinasen, die an der Tumorangiogenese, Onkogenese, Metastasierung und Tumorimmunität beteiligt sind. Der Wirkstoff wird angewendet zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom, hepatozellulärem Karzinom und nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren.

ATC Code

L01EX05 - Regorafenib

Anwendung

Regorafenib (Stivarga) ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie.
nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die unter einer früheren Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben.
hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Wirkmechanismus

Regorafenib ist ein Inhibitor mehrerer Kinasen, die sowohl an der Tumorzellproliferation (Tumorwachstum) als auch an der Angiogenese (Blutversorgung des Tumors) beteiligt sind. Dazu gehören Raf, VEGFR und PDGFR.

Raf ist eine Serin/Theonin-Kinase, die, wenn sie durch Ras (membranlokalisiertes Protein) aktiviert wird, die Gentranskription im Zellkern stimuliert, was zu einer Vielzahl tumorfördernder zellulärer Wirkungen führt.
VEGF ist der primäre Mediator der normalen als auch der tumorassoziierten Angiogenese. Es übt diese Wirkung durch mehrere Mechanismen aus, einschließlich der Induktion der Teilung und Migration von Endothelzellen, der Förderung des Überlebens von Endothelzellen durch Schutz vor Apoptose und der Umkehrung der Alterung von Endothelzellen. VEGF interagiert mit Rezeptoren (VEGFR 1,2,3), die auf der Endothelzelloberfläche vorhanden sind, was zur Autophosphorylierung der intrazellulären Rezeptor-Tyrosinkinase führt und eine Kaskade nachgeschalteter Proteine aktiviert.
PDGF hat seinen Rezeptor auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen. Die Bindung von PDGF an die Rezeptoren hat mehrere Auswirkungen auf die Beweglichkeit und Apoptose von Endothelzellen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg Regorafenib (4 Tabletten zu je 40 mg), die 3 Wochen lang einmal täglich eingenommen wird, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause. Diese 4-wöchige Periode entspricht einem Therapiezyklus.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unter der Anwendung von Regorafenib aufgetretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in klinischen Studien waren:

Schmerzen
Hand-Fuß-Hautreaktion
Asthenie/Müdigkeit
Diarrhoe
verminderter Appetit
verminderte Nahrungsaufnahme
Hypertonie
Infektionen

Wechselwirkungen

CYP3A4- und UGT1A9-Inhibitoren/CYP3A4-Induktoren: In vitro Daten zeigen, dass Regorafenib durch Cytochrom CYP3A4 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität deshalb zu vermeiden.
Die gleichzeitige Gabe starker UGT1A9-Inhibitoren (z. B. Mefenaminsäure, Diflunisal) während der Behandlung mit Regorafenib ist zu vermeiden, da deren Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.
Starke CYP3A4-Induktoren: Erhöhung der Metabolisierung von Regorafenib möglich
UGT1A1- und UGT1A9-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib kann die systemische Bioverfügbarkeit von UGT1A1- und UGT1A9-Substraten erhöhen.
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib kann die Plasmakonzentrationen von anderen gleichzeitig verabreichten BCRP-Substraten (z. B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen.
Antimikrobiellen, zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora angewendeten Mittel (welches den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinträchtigen kann), hatten keinen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib, aber es gab eine ungefähr 80%ige Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5, welche in vitro und in vivo eine vergleichbare Aktivität zu Regorafenib zeigten. Die klinische Signifikanz dieser Neomycin Wechselwirkung ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Regorafenib führen.
Gallensalz-komplexbildende Substanzen: Regorafenib, M-2 und M-5 können einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Gallensalz-komplexbildende Substanzen wie Colestyramin können mit Regorafenib interagieren, indem sie unlösliche Komplexe bilden. Dies kann die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen und zu einer verringerten Bioverfügbarkeit führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Regorafenib führen.