Regorafenib

Anwendung

Regorafenib (Stivarga) ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

• metastasiertem Kolorektalkarzinom (KRK), die zuvor mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie.
• nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die unter einer früheren Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben.
• hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Wirkmechanismus

Regorafenib ist ein Inhibitor mehrerer Kinasen, die sowohl an der Tumorzellproliferation (Tumorwachstum) als auch an der Angiogenese (Blutversorgung des Tumors) beteiligt sind. Dazu gehören Raf, VEGFR und PDGFR.

• Raf ist eine Serin/Theonin-Kinase, die, wenn sie durch Ras (membranlokalisiertes Protein) aktiviert wird, die Gentranskription im Zellkern stimuliert, was zu einer Vielzahl tumorfördernder zellulärer Wirkungen führt.
• VEGF ist der primäre Mediator der normalen als auch der tumorassoziierten Angiogenese. Es übt diese Wirkung durch mehrere Mechanismen aus, einschließlich der Induktion der Teilung und Migration von Endothelzellen, der Förderung des Überlebens von Endothelzellen durch Schutz vor Apoptose und der Umkehrung der Alterung von Endothelzellen. VEGF interagiert mit Rezeptoren (VEGFR 1,2,3), die auf der Endothelzelloberfläche vorhanden sind, was zur Autophosphorylierung der intrazellulären Rezeptor-Tyrosinkinase führt und eine Kaskade nachgeschalteter Proteine ​​aktiviert.
• PDGF hat seinen Rezeptor auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen. Die Bindung von PDGF an die Rezeptoren hat mehrere Auswirkungen auf die Beweglichkeit und Apoptose von Endothelzellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Regorafenib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 160 mg werden maximale Plasmakonzentrationen nach etwa drei bis vier Stunden erreicht.
• Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen ist dosisabhängig und liegt nach Einzeldosen im moderaten bis hohen Bereich.
• Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption deutlich. Die höchsten Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen werden nach Einnahme mit einem fettarmen Frühstück erreicht.
• Die Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5 ist bei Einnahme mit fettarmer Mahlzeit höher, während sie bei fettreicher Nahrung geringer ausfällt.

Verteilung

• Regorafenib und seine aktiven Metaboliten zeigen über das 24-stündige Dosierungsintervall mehrere Konzentrationsspitzen, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.
• Die Bindung an Plasmaproteine ist sehr hoch und beträgt für Regorafenib etwa 99,5 %.
• Die Hauptmetaboliten M-2 und M-5 sind noch stärker an Plasmaproteine gebunden.
• M-2 und M-5 wirken als schwache Substrate des P-Glykoproteins, M-5 zusätzlich als schwaches Substrat des BCRP-Transporters.

Metabolismus

• Der Abbau erfolgt überwiegend in der Leber.
• Die oxidative Metabolisierung wird vor allem durch CYP3A4 vermittelt, zusätzlich erfolgt eine Glucuronidierung über UGT1A9.
• Im Plasma wurden mehrere Metaboliten identifiziert, wobei M-2 und M-5 die wichtigsten zirkulierenden und pharmakologisch aktiven Metaboliten darstellen.
• Im Steady State erreichen M-2 und M-5 vergleichbare Konzentrationen wie der unveränderte Wirkstoff.
• Im Gastrointestinaltrakt können Metaboliten durch die Darmflora reduziert oder hydrolysiert werden, wodurch eine erneute Resorption ermöglicht und der enterohepatische Kreislauf verstärkt wird.

Elimination

• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Regorafenib und dem Metaboliten M-2 liegt im Bereich von etwa 20 bis 30 Stunden.
• Der Metabolit M-5 weist eine längere Halbwertszeit von durchschnittlich etwa 60 Stunden auf.
• Der überwiegende Teil der verabreichten Dosis wird innerhalb von rund zwölf Tagen ausgeschieden.
• Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Fäzes, überwiegend als unveränderter Wirkstoff und als Metaboliten.
• Ein geringerer Anteil wird renal ausgeschieden, vor allem in Form von Glucuroniden.
• Die Ausscheidung ist eng mit dem enterohepatischen Kreislauf verknüpft, wodurch es zu einer verlängerten systemischen Exposition kommen kann.

Dosierung

Dosierung

• Standarddosierung: Regorafenib wird in einer Dosis von 160 mg einmal täglich eingenommen. Dies entspricht vier Tabletten zu je 40 mg. Die Einnahme erfolgt über drei aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause. Ein vollständiger Therapiezyklus umfasst damit vier Wochen.
• Dauer der Behandlung: Die Therapie wird fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen besteht oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• Vergessene Einnahme: Wird eine Dosis vergessen, soll sie am selben Tag eingenommen werden, sobald dies bemerkt wird. Es dürfen nicht zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.
• Erbrechen nach Einnahme: Kommt es nach der Einnahme zu Erbrechen, dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden.

Dosierungsanpassungen

• Allgemeine Hinweise: Bei Nebenwirkungen kann ein vorübergehendes Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• Schema der Dosisanpassung: Dosisänderungen erfolgen in Schritten von jeweils 40 mg mit einer maximalen Tagesdosis von 160 mg und der minimalen empfohlenen Tagesdosis von 80 mg.

Leberfunktionsstörung

• Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): Aufgrund begrenzter Daten kann keine konkrete Dosisempfehlung gegeben werden. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit wird empfohlen.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): Die Anwendung wird nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen.

Nierenfunktionsstörung

• Leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen aktiven Metaboliten ist vergleichbar mit der bei normaler Nierenfunktion.

Spezielle Patientengruppen

• Patienten ab 65 Jahren: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• Geschlecht: Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Ethnische Unterschiede: Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft ist nicht erforderlich. Bei asiatischen Patienten wurde eine höhere Inzidenz von palmar-plantarem Erythrodysästhesiesyndrom sowie von Leberfunktionswertveränderungen beobachtet. Für Patienten mit schwarzer Hautfarbe liegen nur begrenzte Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: Es besteht kein relevanter Nutzen bei Kindern und Jugendlichen. Bei gastrointestinalen Stromatumoren ist zudem die Sicherheit sowie Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren nicht belegt. 

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Regorafenib auftreten können, zählen:

• Thrombozytopenie und Anämie
• Verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme
• Hämorrhagie sowie Hypertonie
• Dysphonie
• Diarrhoe, Stomatitis, Übelkeit und Obstipation
• Hyperbilirubinämie und Erhöhung der Transaminasen
• Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
• Asthenie
• Schmerzen
• Fieber
• Schleimhautentzündungen

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Regorafenib auftreten können, umfassen:

• Leukopenie
• Hypothyreose
• Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie sowie Dehydratation
• Kopfschmerzen
• Tremor und periphere Neuropathie
• Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit sowie gastroösophagealer Reflux
• Alopezie
• Exfoliative Dermatitis
• Muskelspasmen
• Proteinurie
• Erhöhung der Amylase sowie der Lipase
• Anormale INR

Des Weiteren treten gelegentlich folgende Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Regorafenib auf:

• Überempfindlichkeitsreaktion
• Myokardinfarkt und Myokardischämie
• Hypertensive Krise
• Darmperforation, Darmfisteln und Pankreatitis
• Schwere Leberschäden, einschließlich Leberversagen
• Nagelerkrankungen und Erythema multiforme

Wechselwirkungen

• CYP3A4- und UGT1A9-Inhibitoren/CYP3A4-Induktoren: In vitro Daten zeigen, dass Regorafenib durch Cytochrom CYP3A4 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A9 metabolisiert wird. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität deshalb zu vermeiden.
• Die gleichzeitige Gabe starker UGT1A9-Inhibitoren (z. B. Mefenaminsäure, Diflunisal) während der Behandlung mit Regorafenib ist zu vermeiden, da deren Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten im Steady State nicht untersucht wurde.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Erhöhung der Metabolisierung von Regorafenib möglich
• UGT1A1- und UGT1A9-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib kann die systemische Bioverfügbarkeit von UGT1A1- und UGT1A9-Substraten erhöhen.
• Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)- und P-Glykoprotein-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Regorafenib kann die Plasmakonzentrationen von anderen gleichzeitig verabreichten BCRP-Substraten (z. B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen.
• Antimikrobiellen, zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora angewendeten Mittel (welches den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinträchtigen kann), hatten keinen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib, aber es gab eine ungefähr 80%ige Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5, welche in vitro und in vivo eine vergleichbare Aktivität zu Regorafenib zeigten. Die klinische Signifikanz dieser Neomycin Wechselwirkung ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Regorafenib führen.
• Gallensalz-komplexbildende Substanzen: Regorafenib, M-2 und M-5 können einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Gallensalz-komplexbildende Substanzen wie Colestyramin können mit Regorafenib interagieren, indem sie unlösliche Komplexe bilden. Dies kann die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen und zu einer verringerten Bioverfügbarkeit führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt, kann aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Regorafenib führen.

Kontraindikationen

Regorafenib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Regorafenib in der Schwangerschaft liegen bislang keine klinischen Erfahrungen vor. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist davon auszugehen, dass Regorafenib das ungeborene Kind schädigen kann. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten reproduktionstoxische Effekte. Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist daher nicht angezeigt und darf nur erfolgen, wenn sie zwingend erforderlich ist und der potenzielle Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fetus eindeutig überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurden entsprechende Übergänge nachgewiesen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden, insbesondere im Hinblick auf Wachstum und Entwicklung. Während der Behandlung mit Regorafenib darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Untersuchungen zu den Auswirkungen von Regorafenib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Treten während der Behandlung Symptome auf, die Aufmerksamkeit, Konzentration oder Reaktionsvermögen beeinträchtigen, sollte bis zum Abklingen dieser Beschwerden auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Regorafenib zu beachten:

• Lebertoxizität: Unter der Behandlung treten häufig Veränderungen der Leberwerte auf. In Einzelfällen wurden schwere Leberschädigungen bis hin zu Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet. Die Leberwerte sollten vor Therapiebeginn bestimmt und insbesondere in den ersten zwei Behandlungsmonaten engmaschig kontrolliert werden. Danach sind regelmäßige Kontrollen erforderlich. Bei klinisch relevanten Verschlechterungen ist eine Dosisanpassung oder ein Therapieabbruch zu erwägen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist eine besonders sorgfältige Überwachung angezeigt. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Erhöhtes Risiko bei asiatischen Patienten: Bei Patienten ostasiatischer Herkunft wurde häufiger über ausgeprägte Leberwerterhöhungen und Leberfunktionsstörungen berichtet. Eine engmaschige laborklinische Überwachung ist erforderlich.
• Gilbert-Meulengracht-Syndrom: Aufgrund der Hemmung von UGT1A1 kann es bei betroffenen Patienten zu einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins kommen.
• Infektionen: Regorafenib ist mit einer erhöhten Rate teils schwerer Infektionen assoziiert. Bei Verschlechterung einer Infektion sollte eine Unterbrechung der Therapie erwogen werden.
• Blutungsereignisse: Unter der Behandlung wurden vermehrt Blutungen beobachtet, einschließlich schwerer und tödlicher Verläufe. Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder gleichzeitiger Antikoagulation sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Gerinnungsparametern erforderlich. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollten Ösophagusvarizen vor Therapiebeginn entsprechend behandelt werden. Bei schweren Blutungen ist ein dauerhaftes Absetzen in Erwägung zu ziehen.
• Gastrointestinale Perforationen und Fisteln: Es wurden Darmperforationen und Fistelbildungen berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Bei Auftreten solcher Komplikationen wird ein Absetzen der Therapie empfohlen.
• Kardiale Ischämie und Myokardinfarkt: Regorafenib kann mit ischämischen Herzerkrankungen bis hin zum Myokardinfarkt einhergehen. Patienten mit entsprechender Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Bei Symptomen einer Myokardischämie ist die Behandlung auszusetzen und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung wieder aufzunehmen. Bei anhaltenden Beschwerden ist ein endgültiger Therapieabbruch angezeigt.
• Hyperammonämische Enzephalopathie: Es wurden Fälle einer hyperammonämischen Enzephalopathie beobachtet, darunter tödliche Verläufe. Bei ungeklärter Müdigkeit oder Veränderungen des Bewusstseins sollte der Ammoniakspiegel bestimmt werden. Bei Bestätigung ist ein dauerhaftes Absetzen in Betracht zu ziehen.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): In Einzelfällen wurde das Auftreten eines PRES berichtet. Typische Symptome sind Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen und Sehstörungen. Bei Verdacht ist eine bildgebende Diagnostik erforderlich. Die Therapie sollte beendet und unterstützende Maßnahmen einschließlich Blutdruckkontrolle eingeleitet werden.
• Arterielle Hypertonie: Unter Regorafenib kommt es häufig zu Blutdruckerhöhungen. Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Bei schwerer oder therapieresistenter Hypertonie kann eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch notwendig sein. Bei hypertensiver Krise ist Regorafenib abzusetzen.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: VEGF-Signalweg-Hemmer können die Entstehung von Aneurysmen oder Gefäßdissektionen begünstigen. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren sollte das individuelle Risiko vor Therapiebeginn sorgfältig bewertet werden.
• Thrombotische Mikroangiopathie: Es wurden Fälle thrombotischer Mikroangiopathien einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet. Bei Hinweisen wie hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, neurologischen Symptomen oder Nierenfunktionsstörung ist die Therapie sofort abzusetzen und eine umgehende Behandlung einzuleiten.
• Wundheilungsstörungen: Aufgrund der antiangiogenen Wirkung kann die Wundheilung beeinträchtigt sein. Vor größeren operativen Eingriffen wird ein vorübergehendes Absetzen empfohlen. Die Wiederaufnahme sollte erst nach gesicherter Wundheilung erfolgen.
• Dermatologische Toxizität: Häufig treten palmar-plantare Hautreaktionen sowie Exantheme auf. Präventive Maßnahmen wie Druckentlastung sowie pflegende und keratolytische Lokaltherapie sind sinnvoll. Bei schweren oder anhaltenden Hautreaktionen sind Dosisreduktion, Therapiepause oder ein dauerhaftes Absetzen zu erwägen.
• Veränderungen biochemischer und metabolischer Laborwerte: Unter der Behandlung können Elektrolytstörungen sowie Veränderungen von TSH, Lipase und Amylase auftreten. In der Regel sind diese mild bis moderat, sollten jedoch regelmäßig kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden. Bei anhaltenden klinisch relevanten Abweichungen ist eine Dosisanpassung zu prüfen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren aus der Gruppe der Multikinase-Inhibitoren als Alternative in Frage:

• Cabozantinib
• Lenvatinib
• Nintedanib
• Ripretinib
• Sorafenib

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 482,82 g·mol⁻^¹