Relugolix

Anwendung

Relugolix besitzt zwei Indikationsgebiete:

• Unter dem Präparatenamen Ryeqo des Pharmaunternehmens Gedeon Richter ist Relugolix als Kombinationspräparat zusammen mit dem Estrogen Estradiol und dem Gestagen Norethisteronacetat indiziert bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen.
• Als Monopräparat mit dem Namen Orgovyx von Accord Healthcare GmbH wird Relugolix zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakarzinom angewendet.

Darüber hinaus laufen klinische Studien zum Einsatz von Ryeqo bei Endometriose.

Anwendungsart

Relugolix ist für die orale Anwendung vorgesehen.

Wirkmechanismus

Relugolix ist ein nicht-peptidischer Inhibitor der GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse. Die Hemmung der GnRH-Rezeptoren führt zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der anterioren Hypophyse, wodurch die zirkulierende Konzentration von LH und FSH verringert wird.

Durch die Reduktion der FSH-Konzentration wird das Follikelwachstum und die Follikelentwicklung verhindert sowie die Bildung von Estrogen herabgesetzt. Darüber hinaus verursacht der fehlende LH-Anstieg die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum, wodurch die Bildung von Progesteron verhindert wird.

Bei der Behandlung des Prostatakarzinoms beruht die Wirkung von Relugolix auf der schnellen Testosteronunterdrückung durch Reduktion von LH. Hierbei wirkt Relugolix ohne initialem Testosteronanstieg und potenziellem Aufflammen des Tumors; einem  Nachteil der ebenfalls innerhalb dieser Indikation eingesetzten LHRH-Agonisten wie Buserelin.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Cmax und AUC von oral verabreichtem Relugolix steigen nach Einzeldosen proportional an – im Gegensatz dazu bleibt die AUC bei wiederholter Gabe proportional zur Dosis, während die Cmax stärker als proportional zur Dosis ansteigt.
• Nach Verabreichung von 120 mg Relugolix einmal täglich betrugen die AUC und C_max von Relugolix im Steady-State 407 (± 168) ng*h/ml bzw. 70 (± 65) ng/ml.
• Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt ungefähr 12%.
• Die mediane T_max nach oraler Verabreichung wird mit 2,25 Stunden angegeben.

Verteilung

• Relugolix ist im Plasma zu 68-71% proteingebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Maße an α₁-saures Glykoprotein.

Metabolisierung

• Relugolix wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, mit einem geringeren Beitrag von CYP2C8.

Elimination

• Ungefähr 81% einer oral verabreichten Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden, davon 4,2% unveränderte Muttersubstanz, während 4,1% der Dosis im Urin vorhanden waren, wovon 2,2% unverändert vorlagen.
• Die durchschnittliche effektive Halbwertszeit von Relugolix beträgt 25 Stunden, während die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit 60,8 Stunden beträgt.

Dosierung

Uterusmyome

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette Ryeqo (40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol als Hemihydrat und 0,5 mg Norethisteronacetat) in etwa zur selben Tageszeit.

Prostatakarzinom

Die Behandlung mit Orgovyx sollte mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg (drei Tabletten) am ersten Tag begonnen werden, gefolgt von einer Dosis von 120 mg (eine Tablette), die einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen wird.

Nebenwirkungen

Uterusmyome

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Ryeqo sind Hitzewallungen (8,3%) und Uterusblutungen (4,7%). Häufig kann es auch zu Reizbarkeit, Alopezie, Hyperhidrosis, nächtlichen Schweißausbrüchen, Mamma-Zyste und verminderter Libido kommen.

Prostatakarzinom

Sehr häufige Nebenwirkungen unter der Anwendung von Orgovyx umfassen:

• Hitzewallung
• Diarrhoe
• Obstipation
• Ermüdung
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Relugolix zu beachten:

• Orale P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren: Relugolix ist ein Substrat von P-gp, weshalb durch P-gp-Inhibitoren eine Erhöhung der Relugolix-Exposition und durch P-gp-Induktoren eine Reduktion der Relugolix-Exposition möglich ist.
• Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Relugolix verringern und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
• Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Basierend auf einer klinischen Studie mit Midazolam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet. 
• Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro. Eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organisch-anionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, zeigten sich Effekte, die als nicht klinisch relevant angesehen wurden.
• Relugolix kann in der 40-mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen P-gp hervorrufen, da Relugolix in der Dosisspanne von 10 bis 120 mg eine über-dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, könnte es zu einer verringerten Resorption begleitend angewendeter Arzneimittel, die P-gp-sensitive Substrate sind, kommen.
• Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin durchgeführt. Die begleitende Anwendung von sensitiven P-gp-Substraten wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Uterusmyome

Ryeqo darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankung (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie)
• Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. Myokardinfarkt, apoplektischer Insult, ischämische Herzkrankheit)
• Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschließlich Faktor-V-Leiden
• Bekannte Osteoporose
• Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura
• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z. B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)
• Bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren
• Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit
• Blutungen unbekannter Ursache im Genitalbereich
• Begleitende Anwendung hormoneller Kontrazeptiva

Prostatakarzinom

Orgovyx darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Alternativen

Siehe Uterusmyome und/oder Prostatakarzinom.