Risdiplam

Anwendung

Risdiplam wird angewendet bei:

• 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA)
• Patienten mit klinisch diagnostizierter SMA-Typ 1, Typ 2 oder Typ 3
• Patienten mit bis zu vier Kopien des SMN2-Gens, unabhängig vom Erkrankungsstadium
• symptomatischen sowie präsymptomatischen Patienten, sofern eine genetische Diagnose vorliegt
• Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen im Rahmen einer krankheitsmodifizierenden Langzeittherapie

Anwendungsart

Risdiplam wird oral angewendet und ist zur einmal täglichen Einnahme als Langzeittherapie vorgesehen. Es steht als Lösung zum Einnehmen sowie als Filmtablette zur Verfügung und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Wahl der Darreichungsform erfolgt patientenindividuell unter Berücksichtigung von Alter, Schluckfähigkeit und klinischer Situation.

Wirkmechanismus

Risdiplam wirkt als systemisch verfügbarer Modifikator des prä-mRNA-Spleißens des Survival of Motor Neuron 2 (SMN2)-Gens. Durch Bindung an regulatorische Sequenzen der SMN2-prä-mRNA stabilisiert es die Interaktion mit Komponenten des Spleißosoms und fördert gezielt den Einschluss von Exon 7.

Dadurch wird die Bildung voll-längiger, funktionell aktiver SMN-mRNA erhöht und der Anteil instabiler, verkürzter Transkripte reduziert. In der Folge steigen die intrazellulären SMN-Proteinspiegel in Motoneuronen sowie in peripheren Geweben an.

Das SMN-Protein ist essenziell für die Assemblierung kleiner nukleärer Ribonukleoproteine (snRNPs), die zentrale Bestandteile der RNA-Prozessierung und Genexpression darstellen. Die Wiederherstellung dieser Signal- und Prozessierungskaskaden trägt zur Stabilisierung von Motoneuronen, zur Aufrechterhaltung der neuromuskulären Signalübertragung und zur Verlangsamung der Krankheitsprogression bei spinaler Muskelatrophie bei.

Pharmakokinetik

Resorption

• rasche orale Resorption nach Einnahme
• maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 2–5 Stunden
• Bioverfügbarkeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme
• systemische Exposition vergleichbar zwischen den oralen Darreichungsformen

Verteilung

• gleichmäßige systemische Verteilung mit Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke
• scheinbares Verteilungsvolumen (zentral): ca. 98 L, peripher: ca. 93 L
• Plasmaeiweißbindung: ca. 89 % (überwiegend an Serumalbumin)

Elimination

• scheinbare Clearance (CL/F): ca. 2,6 l/h
• effektive Eliminationshalbwertszeit ca. 50 Stunden
• Ausscheidung: ca. 53 % fäkal, ca. 28 % renal
• unverändertes Risdiplam: ~ 14 % im Stuhl, ~ 8 % im Urin

Dosierung

Alters- und gewichtsadaptierte einmal tägliche Gabe:

• <2 Monate: 0,15 mg/kg Körpergewicht
• 2 Monate bis <2 Jahre: 0,20 mg/kg Körpergewicht
• ≥2 Jahre und <20 kg Körpergewicht: 0,25 mg/kg Körpergewicht
• ≥2 Jahre und ≥20 kg Körpergewicht: 5 mg einmal täglich

Wichtige Hinweise:

• maximale empfohlene Tagesdosis: 5 mg
• Dosierungen >5 mg/Tag wurden nicht untersucht
• Dosierung unabhängig von Mahlzeiten
• Auswahl der Darreichungsform erfolgt entsprechend Alter, Gewicht und klinischer Situation

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥10 %) Nebenwirkungen bei mit Risdiplam behandelten SMA-Patienten sind:

• Fieber
• Durchfall (Diarrhö)
• Hautausschlag
• Kopfschmerzen (v. a. bei später einsetzender SMA)
• Übelkeit
• Mundulzerationen/aphthöse Läsionen

Die Nebenwirkungen treten überwiegend leicht bis mäßig ausgeprägt auf und zeigen in der Regel kein spezifisches zeitliches oder klinisches Muster.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Risdiplam zu beachten:

• Geringes Wechselwirkungspotenzial insgesamt, da Risdiplam kein Substrat des P-Glykoproteins (MDR1) ist.
• Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol) zeigen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Risdiplam-Exposition; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Magensaft-pH-verändernde Arzneimittel (Protonenpumpenhemmer, H₂-Blocker, Antazida) beeinflussen die Pharmakokinetik von Risdiplam nicht.
• Risdiplam wirkt als schwacher Inhibitor von CYP3A, jedoch ohne klinisch relevante Auswirkungen auf CYP3A-Substrate.
• In vitro zeigt Risdiplam eine Hemmung von OCT2 sowie MATE1/MATE2-K; bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Substrate (z. B. Metformin) kann eine erhöhte Exposition auftreten, weshalb eine klinische Überwachung empfohlen wird.
• Für die gleichzeitige Anwendung mit anderen SMA-modifizierenden Therapien (z. B. Nusinersen) liegen keine ausreichenden Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten vor.

Kontraindikationen

Risdiplam darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Risdiplam
• Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Schwangerschaft

Risdiplam sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da tierexperimentelle Studien eine embryofetale Toxizität gezeigt haben. Vor Therapiebeginn ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftsausschluss erforderlich.

Stillzeit

Da Risdiplam in tierexperimentellen Studien in die Muttermilch übergeht und potenzielle Risiken für den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, wird vom Stillen während der Behandlung abgeraten.

Verkehrstüchtigkeit

Risdiplam hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Risdiplam zu beachten:

• Embryofetale Toxizität: Tierexperimentelle Daten zeigen ein Risiko für den Embryo; Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten und ein Schwangerschaftsausschluss vor Therapiebeginn ist erforderlich.
• Männliche Fertilität: Hinweise auf eine reversible Beeinträchtigung der Spermatogenese; während der Behandlung und bis mehrere Monate danach sollte kein Samen gespendet werden, eine Fertilitätserhaltung kann erwogen werden.
• Reproduktion und Verhütung: Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen während und nach Therapieende definierte Verhütungszeiträume einhalten.
• Hautreaktionen/Vaskulitis: Seltene kutane Vaskulitiden wurden nach Markteinführung berichtet; bei entsprechenden Symptomen ist eine ärztliche Abklärung erforderlich.
• Begleitmedikation: Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die über OCT2 oder MATE1/2-K eliminiert werden, ist eine klinische Überwachung sinnvoll.

Alternativen

Alternativen zu Risdiplam bei spinaler Muskelatrophie (SMA):

• Nusinersen
• Onasemnogene abeparvovec

Alle genannten Therapien zielen auf die Erhöhung funktionellen SMN-Proteins ab und greifen damit kausal in die Pathophysiologie der 5q-assoziierten SMA ein. Sie unterscheiden sich jedoch deutlich in Applikationsweg, Therapiekonzept und Langzeitstrategie.