Roxadustat

Roxadustat ist der erste zugelassene Wirkstoff, der seine Wirkung als sogenannter HIF-PH-Inhibitor entfaltet. Das Medikament ist seit September 2021 auf dem deutschen Markt und wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung angewendet.

ATC Code

B03XA05 - Roxadustat

Anwendung

Roxadustat ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD).

Anwendungsart

Roxadustat ist unter dem Handelsnamen Evrenzo als Filmtabletten in den Stärken 20, 50, 70, 100 und 150 mg zur oralen Anwendung erhältlich. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerkleinert werden.

Wirkmechanismus

Roxadustat ist ein reversibler Inhibitor der HIF-PHI, deren Aktivität durch die intrazelluläre Konzentration des Transkriptionsfaktors HIF gesteuert wird, der die Versorgung der Zelle mit Sauerstoff reguliert und für die Produktion von Erythropoetin in den Nieren verantwortlich ist. Bei einem Sauerstoffmangel wird vermehrt HIF gebildet, bei ausreichender Sauerstoffversorgung wird HIF durch eine Prolylhydroxylase (PH) inaktiviert.

Über die reversible Inhibition von HIF-PH kommt es so zu einer Steigerung der Konzentrationen von endogenem Erythropoetin im Plasma.

Pharmakokinetik

Resorption

Maximale Plasmakonzentrationen (C_max) werden im nüchternen Zustand in der Regel 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Zusammen mit Nahrung verringerte sich die C_max um 25%, die AUC veränderte sich jedoch nicht im Vergleich zum nüchternen Zustand.
Roxadustat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Roxadustat bindet stark an menschliche Plasmaproteine (etwa 99%), überwiegend an Albumin.
Das Blut-Plasma-Verhältnis von Roxadustat beträgt 0,6.
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 24 l.

Biotransformation

Nach in-vitro-Daten ist Roxadustat ein Substrat für die Enzyme CYP2C8 und UGT1A9 sowie von BCRP, OATP1B1, OAT1 und OAT3.
Roxadustat ist kein Substrat von OATP1B3 oder P-gp.
Roxadustat wird hauptsächlich zu Hydroxy-Roxadustat und Roxadustat-O-Glucuronid metabolisiert.
Unverändertes Roxadustat ist der überwiegend zirkulierende Bestandteil im menschlichen Plasma.

Elimination

Die mittlere effektive Halbwertszeit (t_1/2) von Roxadustat beträgt bei Patienten mit CKD etwa 15 Stunden.
Die apparente Gesamtkörper-Clearance (CL/F) von Roxadustat beträgt 1,1 l/h bei Patienten mit CKD, die keine Dialyse erhalten, und 1,4 l/h bei Patienten mit CKD, die Dialyse erhalten.
Roxadustat und seine Metaboliten werden durch Hämodialyse nicht wesentlich eliminiert.
Bei oraler Einnahme von radiomarkiertem Roxadustat an gesunden Probanden konnte durchschnittlich 96% Radioaktivität nachgewiesen werden (50% im Stuhl, 46% im Urin).
Im Stuhl war 28% der ausgeschiedenen Dosis unverändertes Roxadustat.
Im Urin fanden sich weniger als 2% der Dosis an unverändertem Roxadustat.

Dosierung

Roxadustat wird dreimal pro Woche an nicht aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen. Die Dosis wird nach einem Hb-Zielwert von 10 bis 12 g/dl eingestellt.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) unter der Anwendung von Roxadustat sind:

Hypertonie (13,9%)
Shunt-Thrombose (12,8%)
Diarrhö (11,8%)
peripheres Ödem (11,7%)
Hyperkaliämie (10,9%)
Übelkeit (10,2%)

Die häufigsten (≥1%) schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung mit Roxadustat waren:

Sepsis (3,4%)
Hyperkaliämie (2,5%)
Hypertonie (1,4%)
tiefe Venenthrombose (1,2%)

Wechselwirkungen

Mit folgenden Verbindungen kann es bei der Behandlung mit Roxadustat zu Wechselwirkungen kommen:

Phosphatbinder und andere Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten
CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil) oder CYP2C8-Induktoren
UGT1A9-Inhibitoren (Probenecid)
OATP1B1- oder BCRP-Substrate
Erythropoese-Stimulatoren (ESAs)

Kontraindikationen

Roxadustat darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss, Soja oder einen der genannten sonstigen Bestandteile
Drittes Trimester der Schwangerschaft
Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit Roxadustat haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Der Wirkstoff ist während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Anwendung während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigen, dass Roxadustat in die Milch übergeht, weshalb der Wirkstoff während der Stillzeit kontraindiziert ist.