SARS-CoV-2-Spike-Glycoprotein (m-RNA-codiert, BNT162b2)

Aktuelles

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Anwendung

BNT162b2 ist ein mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer zur aktiven Immunisierung von Personen ab 5 Jahren zur Verhinderung der Erkrankung COVID-19, welche durch das SARS-CoV-2-Virus verursacht wird. Der Impfstoff wird in der EU unter dem Namen Comirnaty vermarktet. Der Name vereint die Wörter „COVID-19”, „mRNA”, „Community” (engl. für „Gemeinschaft”) und „Immunity” (engl. für „Immunität”).

Es handelt sich um eine Mehrfachdosis-Durchstechflasche, die vor der Anwendung verdünnt werden muss. Zu beachten gilt, dass für Impfungen von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren der Impfstoff Comirnaty 10 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion) und für Personen ab 12 Jahen der Impfstoff Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion verwendet wird.

• Die Durchstechflasche der Impfstoffe für Personen ab 12 Jahren (0,45 ml) enthält bis zu 6 Dosen 30 Mikrogramm BNT162b2-RNA (eingebettet in Lipidnanopartikel) von je 0,3 ml.
• Eine Durchstechflasche der Kinder-Vakzine (1,3 ml) enthält nach dem Verdünnen bis zu 10 Dosen 10 Mikrogramm BNT162b2-RNA (eingebettet in Lipidnanopartikel) von je 0,2 ml.

Die hochaufgereinigte einzelsträngige 5'-capped messenger-RNA (mRNA) wurde durch zellfreie in-vitro-Transkription von den entsprechenden DNA-Matrizen hergestellt und codiert für das virale Spike (S)-Protein von SARS-CoV-2.

• CAVE: Injizieren Sie den Impfstoff nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal!
• Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des verabreichten Produkts klar aufgezeichnet werden.
• 7 Tage nach der zweiten Impfstoffdosis kann mit einem Impfschutz gerechnet werden.
• Applikation idealerweise in 0,5- oder 1-ml-Spritze

Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung von mindestens 15 Minuten empfohlen. Eine zweite Dosis des Impfstoffs sollte nicht an Personen verabreicht werden, bei denen eine Anaphylaxie nach der ersten Dosis von Comirnaty aufgetreten ist.

Für Personen ab 12 Jahren

Vor Applikation muss das Comirnaty-Konzentrat mit steriler Kochsalzlösung 0,9% verdünnt werden. BNT162b2 wird intramuskulär in den Deltamuskel in zwei Dosen mit jeweils 0,3 ml im Abstand von 21 Tagen verabreicht. Personen, die eine Dosis des Impfstoffs BNT162b2 erhalten haben, sollen auch eine zweite Dosis des mit BNT162b2 erhalten, um die Impfserie abzuschließen.

Für Kinder ab 5 bis 11 Jahre

Auch der Kinderimpfstoff muss vor Applikation mit steriler Kochsalzlösung 0,9% verdünnt werden und wird intramuskulär in den Deltamuskel appliziert. Anders als bei der Impfung von Personen ab 12 Jahren werden hier 0,2 ml der Verdünnung appliziert, die 10 Mikrogramm BNT162b2-RNA enthält.

Unterscheidungen Kinder-Impfung

Aussehen

Weiße bis grauweiße, gefrorene Dispersion mit einem pH von 6,9 - 7,9.

Lagerung/Haltbarkeit

Alle Angaben für Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion:

• Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat am 10. September 2021 für Comirnaty eine neue Haltbarkeit genehmigt: Ab sofort sind gefrorene ungeöffnete Durchstechflaschen des mRNA-Corona-Impfstoffs Comirnaty bei -75°C (±15°C) neun statt sechs Monate haltbar. Die Lagerbedingungen bleiben unverändert.
• Ungeöffnete Durchstechflaschen mit tiefgefrorenem, unverdünntem Impfstoff können innerhalb der 6 Monate Haltbarkeit einmalig und für bis zu zwei Wochen bei -20°C (±5°C) gelagert, transportiert und danach weiterhin bei -75°C (±15°C) aufbewahrt werden.
• Verdünntes Arzneimittel: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde 6 Stunden lang bei 2°C bis 30°C nach Verdünnung in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der Verantwortung des Benutzers.

Die gefrorenen Fläschchen sollten zum Auftauen auf 2°C bis 8°C gebracht werden. Alternativ können gefrorene Fläschchen auch aufgetaut und bei Temperaturen von bis zu 25°C für maximal zwei Stunden aufbewahrt werden. Wenn der unverdünnte Impfstoff aus dem Gefrierschrank genommen wird, hat er eine maximale Haltbarkeit von bis zu 5 Tagen (120 Stunden) bei 2°C bis 8°C und zusätzliche 2 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25°C zur Vorbereitung der Verdünnung.

Wann darf der Impfstoff nicht mehr genutzt werden?

• Nach Temperaturschwankungen.
• Bei negativem Ergebnis der Sichtkontrolle des aufgetauten Konzentrats oder des verdünnten Impfstoffes.
• Wenn der verdünnte Impfstoff wieder eingefroren wurde.

Herstellung einer Einmaldosis-Spritze

Alle Angaben für Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion::

Comirnaty muss vor der Verdünnung aufgetaut werden. Das Auftauen sollte vorzugsweise bei 2°C bis 8°C erfolgen (Dauer für eine Impfstoffschachtel ca. 3 Stunden, einzelne Durchstechflaschen rascher). Bei Raumtemperatur tauen einzelne Flaschen innerhalb von 30 Minuten auf. Der Zeitpunkt des Auftauens muss dokumentiert werden.

Verdünnung der Dispersion

1. Bereitstellen der benötigen Anzahl Durchstechflaschen und Raumtemperatur annehmen lassen.
2. Konzentrat durch zehnmaliges vorsichtiges Schwenken homogenisieren. NICHT schütteln.
3. Prüfen: Dispersion, mögliche weiße bis grauweiße, undurchsichtige, amorphe Partikel, keine Fremdpartikel oder Verfärbung.
4. Wischdesinfizieren des Stopfens
5. 1,8 ml sterile NaCl-Lösung 0,9% aufziehen und in das Impfstoffvial spritzen.
6. Den Druck im Impfstoffvial durch Aufziehen von ca. 1,8 ml Luft ausgleichen, leere Spritze mit Kanüle aus dem Vial entfernen und verwerfen.
7. Verdünnte Dispersion durch zehnmaliges vorsichtiges Schwenken homogenisieren. NICHT schütteln.
8. Prüfen: grauweiße Dispersion ohne sichtbare Partikel oder Verfärbung.
9. Datum und -Uhrzeit auf der Durchstechflasche notieren.
10. Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff sofort verwendet werden.
11. Die verdünnte Dispersion ist in der Originaldurchstechflasche 6 Stunden bei 2°C bis 30°C physikalisch-chemisch stabil und darf während dieses Zeitraums vorsichtig transportiert werden. Lagerung und Transport bei 2°C bis 8°C sind aus mikrobiologischen Gründen zu bevorzugen.
12. Die verdünnte Dispersion nicht einfrieren.

Portionierung

1. Reinigen Sie den Flaschenverschluss mit einem antiseptischen Einwegtupfer.
2. Ziehen Sie 0,3 ml der verdünnten Dosierlösung in eine sterile 1-ml-Spritze mit geeigneter Kanüle auf.
3. Verwenden Sie Spritzen und Kanülen mit einem Totvolumen von insgesamt nicht mehr als 35 µl, um 6 Dosen aus einer Durchstechflasche entnehmen zu können. Mit Standardspritzen können möglicherweise nicht immer 6 Dosen entnommen werden.
4. Die diskonnektierte Spritze mit einer neuen zur i.m. Applikation geeigneten handelsüblichen (Sicherheits-) Kanüle versehen.
5. Das Totraumvolumen der Injektionskanüle ist bei der Volumenabmessung zu berücksichtigen.
6. Vor jeder weiteren Entnahme die Durchstechflasche erneut vorsichtig schwenken.
7. Reste kleiner 0,3 ml sind zu entsorgen. Aus hygienischen Gründen dürfen Reste mehrerer Durchstechflaschen nicht gemischt werden.
8. Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff sofort verwendet werden. Falls der Impfstoff nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiträume und Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
9. Die verdünnte Dispersion ist in der Einmalspritze ab dem Zeitpunkt der Verdünnung 6 Stunden bei 2°C bis 30°C physikalisch-chemisch stabil und darf während dieses Zeitraums vorsichtig transportiert werden. Lagerung und Transport bei 2°C bis 8°C sind aus mikrobiologischen Gründen zu bevorzugen.

Prüfen

1. Prüfen Sie den verdünnten Impfstoff auf Verfärbungen oder Partikel (Farbe: grauweiße Dispersion ohne Partikel)
2. Das endgültige Injektionsvolumen muss 0,3 ml betragen

Transport

Alle Angaben für Comirnaty 30 Mikrogramm/Dosis Konzentrat zur Herstellung einer Injektionsdispersion:

Impfstoff vor der Verdünnung

• im Ultra-Tieftemperatur-Gefrierschrank bei -75°C (±15°C): Transport unbegrenzt
• im Thermoversandbehälter bei  -75°C (±15°C): Transport 30 Tage bei regelmäßiger Nachfüllung von Trockeneis
• Gefroren bei -20°C (±5°C) maximale Transportzeit 2 Wochen
• Aufgetaut unverdünnt: maximale Transportzeit 12 Stunden bei 2°C bis 8°C Transport kann unterbrochen und später fortgesetzt werden.

Verdünnter Impfstoff

Verdünnter Impfstoff darf in der Durchstechflasche oder in der Spritze vorsichtig innerhalb der sechs Stunden Haltbarkeit bei 2°C bis 30°C transportiert werden. Er kann somit im Impfzentrum verdünnt werden und dann als fertige Impfdosis in der Spritze an dezentrale Impfstationen transportiert werden.

• Fertige Impfstoffsuspension soll nicht auf Rollwagen geschoben werden.
• Erschütterungen während des Transports sind unbedingt zu vermeiden.
• Durchstechflaschen und/oder vorbereitete Spritzen sicher verpacken, sodass sie aufrecht stehen, nicht lose sind oder rollen.

Wirkmechanismus

Der Nukleosid-modifizierte Messenger-RNA (mRNA-)Impfstoff BNT162b2 ist in Lipidnanopartikeln formuliert, die die Abgabe der RNA in Wirtszellen ermöglichen, damit die Expression des SARS-CoV-2 Spike-Antigens erfolgen kann. Die Impfstoff-mRNA, welche die kodierten Informationen zum Bau des Spike-Proteins enthält, gelangt vom Extrazellularraum in das Zytoplasma der Zelle. Durch die Verwendung von mRNA auf Basis von Teilen des RNA-Genoms des Krankheitserregers wird ausgeschlossen, dass die DNA des Impfstoffempfängers beeinflusst oder eine Erkrankung ausgelöst werden kann. mRNA selbst ist nicht infektiös.

Zu keiner Zeit kommt sie in Kontakt mit der DNA im Zellkern, da der nukleäre Transport strengstens kontrolliert ist: Makromoleküle wie RNA und Proteine ​​benötigen eine Assoziation mit Transportfaktoren, die als Kerntransportrezeptoren bekannt sind, wie Karyopherine, sogenannte Importine, um in den Kern einzutreten, und Exportine, um auszutreten. Protein, das aus dem Zytoplasma in den Zellkern importiert werden muss, trägt Kernlokalisierungssignale (NLS), die durch Importine gebunden sind. DNA wird auch an diese NLS gebunden und gelangt so in den Zellkern. RNA nicht. Darüber hinaus wird in der Zelle frei vorliegende RNA durch überall vorhandene Ribonukleasen sehr schnell abgebaut - Mit dieser Zersetzung, auch Degradation genannt, endet die Lebensdauer eines mRNA-Moleküls.

Nach der Impfung wird durch die aufgenommenen mRNA das Spike-Protein im Zytoplasma des Impflings ribosomal synthetisiert: Dabei findet die Translation der Basensequenzen der mRNA in Aminosäuresequenzen, statt. Diese wiederum werden zu Polypeptiden verknüpft. Die entstandene Proteinkette wird zum fertigen Spike-Protein modifiziert und in den Extrazellularraum abgegeben. Dieser Vorgang findet nur in den Zellen statt, die Impfstoff-mRNA aufgenommen haben. Die Spike-Proteine werden dann von Immunzellen analysiert, als körperfremd identifiziert und den T-Helferzellen präsentiert. Diese wiederum aktivieren das adaptive Immunsystem, wobei B-Zellen spezifische Antikörper produzieren, die sich gegen das Spike-Protein richten. Darüber hinaus werden B- und T- Gedächtniszellen gebildet (Immungedächtnis).

Bei der Produktion der mRNA-Impfstoffe gibt es wichtige Vorteile: mRNA-Impfstoffe können im Labor mithilfe einer DNA-Vorlage und verfügbaren Materialien hergestellt werden. Für die Herstellung konventioneller Impfstoffe waren häufig Hühnereier oder Säugetier-Zellen notwendig. Ein viraler Vektor, zum Transport der mRNA nach Verabreichung des Impfstoffs zu den Zielzellen, ist nicht erforderlich. Eine Immunantwort, welche die Wirkung von Vektor-basierten Impfstoffen beeinträchtigen könnte, ist daher nicht möglich. Aufgrund der Wirkweise von mRNA-Impfstoffen, bei denen die mRNA die genetische Information direkt im Zytoplasma außerhalb des Nukleus einbringt, besteht kein Risiko für eine Insertionsmutagenese. Anders verhält es sich bei DNA-basierten Impfstoffen, die möglicherweise an zufälliger Stelle in das Genom der Empfängerzelle integriert werden und so eine Mutation auslösen können.

mRNA-Impfstoffe können schnell, flexibel und skalierbar hergestellt werden. Durch die Formulierung der mRNA in Trägermolekülen (Lipid-Nanopartikeln) kann eine effektive in vivo Abgabe des Wirkstoffs erreicht werden, was eine schnelle Aufnahme und Expression im Zytoplasma ermöglicht. mRNA-Impfstoffe werden im Labor erzeugt, weshalb ein Austausch der Virus-Protein-kodierenden mRNA relativ einfach ist. Bei Standardisierung des Verfahrens kann umgehend auf größere Ausbrüche oder Epidemien reagiert werden. mRNA-Impfstoffe sind schneller produzierbar als traditionelle Impfstoffe.

Dosierung

Die Dosis von BNT162b2 beträgt bei Personen ab 12 Jahren je 0,3 ml der Verdünnung (30 µg BNT162b2 RNA) im Abstand von drei Wochen.

Kinder von 5 bis 11 Jahren (d.h. 5 bis unter 12 Jahren) erhalten 10 µg/Dosis, die nach Verdünnung intramuskulär in einer Impfserie von zwei Dosen (je 0,2 ml) im Abstand von drei Wochen verabreicht wird.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Probanden der klinischen Studien ab 16 Jahren waren:

• Schmerzen an der Injektionsstelle (>80%)
• Müdigkeit (>60%)
• Kopfschmerzen (>50%)
• Myalgie (>30%)
• Schüttelfrost (>30%)
• Arthralgie (>20%)
• Pyrexie (>10%)

Diese waren gewöhnlich leicht oder mäßig intensiv und klangen innerhalb weniger Tage nach der Impfung ab. Zur symptomatischen Behandlung können analgetische und/oder antipyretische Arzneimittel wie Paracetamol verwendet werden.

Die Sicherheit von Comirnaty bei Kindern ab 5 Jahren wurde in drei klinischen Studien mit 24.675 Teilnehmern untersucht (bestehend aus 22.026 Teilnehmern ab 16 Jahren, 1.131 Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren und 3.109 Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren), die mindestens eine Dosis Comirnaty erhalten haben. Das allgemeine Sicherheitsprofil war ähnlich wie bei Teilnehmern ab 16 Jahren.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren waren:

• Schmerzen an der Injektionsstelle (>80%)
• Ermüdung (>50%)
• Kopfschmerzen (>30%)
• Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (>20%)
• Myalgie und Schüttelfrost (>10%)

Ende November 2021 wurde ein Langzeitstudie zur Verlaufsuntersuchung von Myokarditis bei Kindern und Jugendlichen begonnen (Durchführung: Paul-Ehrlich-Institut mit MYKKE-Kindermyokarditisregister).

Vollständiger Sicherheitsbericht des Paul-Ehrlich-Instituts vom 27.12.2020 bis 30.11.2021

Wechselwirkungen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit BNT162b2 durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von BNT162b2 mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

• Mischen Sie BNT162b2 nicht mit anderen Impfstoffen/Produkten in derselben Spritze.
• Immunschwache Personen, einschließlich Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, können eine verminderte Immunantwort auf den Impfstoff haben. Es liegen allerdings keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit Immunsuppressiva vor.
• Die STIKO rät, dass zu anderen planbaren Impfungen ein Mindestabstand eingehalten wird: 14 Tage vor Beginn und 14 Tage nach Ende der Impfserie.

Kontraindikation

Der Impfstoff darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile:

• ALC-0315 = (4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat)
• ALC-0159 = 2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-Ditetradecylacetamid
• 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin
• Cholesterol
• Kaliumchlorid
• Kaliumdihydrogenphosphat
• Natriumchlorid
• Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat
• Saccharose

Schwangerschaft

Empfehlung der COVID-19-Impfung für schwangere und stillende Frauen der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG) :

Die COVID-19-Impfung von Schwangeren mit mRNA-basierten Impfstoffen

• führt nicht vermehrt zu schwangerschaftsspezifischen Komplikationen: Die systematische Nachbeobachtung mRNA-basiert geimpfter Schwangerer im US-amerikanischen V-safe  Pregnancy Register (100.599  registrierte  Frauen, die einen mRNA-Impfstoff in der Schwangerschaft erhielten; 4.711 analysierte Schwangerschaften; Stand 26.04.2021) zeigt keinen Hinweis für vermehrte Komplikationen (Abort, Totgeburt, Frühgeburt, fetale Wachstumseinschränkung, Fehlbildungen, neonatales Versterben).  
• führt nicht zu einem erhöhten Morbiditäts- oder Mortalitätsrisiko für die Schwangere oder die Feten.
• weist keine Unterschiede im Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Nicht-Schwangeren auf.  
• kann durch die durch Impfimmunisierung gebildeten und transplazentar übertragenen mütterlichen Antikörper einen potenziellen Infektionsschutz (Leihimmunität) für das Neugeborene bewirken. So kann neben der Schwangeren potenziell auch das Kind geschützt werden

Die DGGG empfiehlt nach informierter partizipativer Entscheidungsfindung und nach Ausschluss allgemeiner Kontraindikationen, Schwangere priorisiert mit mRNA-basiertem Impfstoff gegen
COVID-19 zu impfen.

Stillzeit

Die DGGG empfiehlt nach informierter partizipativer Entscheidungsfindung und nach Ausschluss allgemeiner Kontraindikationen, stillenden Frauen eine mRNA-basierte Impfung gegen COVID-19 anzubieten und zu ermöglichen.

Die COVID-19-Impfung von Stillenden mit mRNA-basierten Impfstoffen

• weist eine gleichwertige Antikörperbildung und ein ähnlich geringes Nebenwirkungsprofil wie in der Schwangerschaft und bei nicht-schwangeren Frauen auf.   
• kann eine Nestimmunität hervorrufen, da impfinduzierte Antikörper in der Muttermilch nachgewiesen werden können.  
• erfordert keine Stillpause oder -verzicht, da die mRNA des Impfstoffes nicht in der Muttermilch nachgewiesen werden konnte.

Verkehrstüchtigkeit

Comirnaty hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bestimmte Nebenwirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Studienlage

Präklinik

In präklinischen Studien lösten BNT162b1 und BNT162b2 vorteilhafte Virusantigen-spezifische CD4⁺ und CD8⁺ T-Zell-Antworten und in verschiedenen Tiermodellen hohe Mengen an neutralisierenden Antikörpern aus. Außerdem zeigten die Kandidaten einen vorteilhaften, schützenden Effekt in Primaten in einem SARS-CoV-2-Challenge-Modell. In einer präklinischen Studie an nicht-humanen Primaten verhinderte die Immunisierung der Tiere mit BNT162b2 eine Infektion mit SARS-CoV-2. Weiterhin zeigte die Vakzine schützende antivirale Effekte in Rhesusaffen sowie hohe Titer neutralisierender Antikörper und eine TH1-Zell-Antwort in Rhesusaffen und Mäusen.

In einem viralen Infektionsmodell erhielten Makaken zwei Injektionen mit je 100 µg BNT162b2 bzw. Salzlösung als Kontrolle. 55 Tage nach der zweiten Immunisierung wurden die Tiere intranasal (über die Nase) sowie intratracheal (über die Lunge) mit dem SARS-CoV-2-Virus in einer hohen Konzentration von ca. 1 Million sog. “plaque forming units” infiziert. Eine vorangegangene Immunisierung mit BNT162b2 reduzierte die Virusinfektion und es konnte keine virale RNA in den unteren Atemwegen der immunisierten Tiere nachgewiesen werden. In den meisten nicht-immunisierten Tieren (Salzlösung) wurde hingegen virale RNA detektiert.

Insbesondere induzierte BNT162b2 potente neutralisierende Antikörper in geimpften Makaken sowie Virusantigen-spezifische CD4⁺ und CD8⁺ T-Zell-Antworten. Rhesusaffen wurden an Tag 0 und Tag 21 (zwei Dosen) intramuskulär (IM) mit 30 µg oder 100 µg BNT162b2 bzw. Kontroll-Salzlösung geimpft. Nach der zweiten Immunisierung konnten im Serum der Rhesusaffen neutralisierende Antikörper mit einem geometrischen Titer-Mittelwert (geometric mean titer, GMT) von 962 (Tag 35 bei der 30 µg-Kohorte) oder 1.689 (Tag 28 bei der 100 µg-Kohorte) nachgewiesen werden.

Die neutralisierenden Antikörpertiter persistierten bis mindestens Tag 56, wobei die GMTs höher waren als die in einem Panel humaner Rekonvaleszenz-Seren.

Die Impfung mit BNT162b2 induzierte eine hohe Frequenz an CD4⁺ T-Zellen, die IFN-ɣ, IL-2 und TNF-α produzierten, hingegen waren fast keine IL-4-produziertenden CD4⁺ T-Zellen detektierbar. Dies deutet auf eine stark TH1-basierte Zellantwort hin, einem Immunprofil, von dem angenommen wird, dass es einen sicheren Impfstoff unterstützt. BNT162b2 induzierte zudem auch Spikeprotein-spezifische, IFN-ɣ-produzierende CD8⁺ T-Zell-Antworten, von denen angenommen wird, dass sie einen antiviralen Effekt unterstützen.

In einem präklinischen Mausmodell generierte eine einzelne IM-Immunisierung mit BNT162b2 (0,2 µg, 1 µg oder 5 µg) B- und T-Zell-Antworten in BALB/c-Mäusen sowie neutralisierende SARS-CoV-2-Pseudovirus-Antikörper, deren Titer bis Tag 28 stetig anstiegen (dem letzten Tag der Titer-Messung). CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen aus Splenozyten, welche aus mit BNT162b2 geimpften Mäusen isoliert wurden, waren stark positiv für IFN-ɣ und IL-2 und produzierten hohe Level an TH1-Zytokinen aber nur kleine Mengen TH2-Zytokine. Dies weist auf eine robuste, verstärkt TH1-gerichtete, adaptive T-Zell-Immunantwort hin.

NCT04380701

Die Studie NCT04380701 war die erste klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffkandidaten in Deutschland.

• 456 Teilnehmer
• Start 23. April 2020
• Phase I/II

Die Studie besteht aus zwei Teilen: Teil A befasst sich mit der Dosisfindung und Teil B besteht aus der Rekrutierung von Expansionskohorten mit Dosierungen, die aus Teil A generiert wurden.

Die Impfstoffe BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2 und BNT162c2 wurden unter Verwendung eines Prime / Boost-Regimes verabreicht. Der Impfstoff BNT162c2 wurde als Einzeldosis verabreicht.

Ziele:

Um die optimale Dosis für die weiteren Studien zu finden umfasste die Kohorte zur Dosisfindung der Phase-I/II-Studie einen Dosisbereich von 1 µg bis 100 µg. Außerdem sollten die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffes untersucht werden. Ziel der Studie ist es, die Auswirkungen einer wiederholten Impfung für die drei Impfstoffkandidaten, welche uridinhaltige mRNA (uRNA) oder nukleosidmodifizierte mRNA (modRNA) beinhalten, zu untersuchen. Der vierte Impfstoffkandidat, der selbstamplifizierende mRNA (saRNA) enthält, wird nach der Verabreichung einer einzigen Impfstoffdosis bewertet. Probanden mit einem höheren Risiko für einen schweren Verlauf einer COVID-19-Infektion werden in den zweiten Teil der Studie aufgenommen.

Ergebnisse:

Vorläufige klinische Ergebnisse von rund 120 Probanden zeigten ein vorteilhaftes Gesamtverträglichkeitsprofil von BNT162b2 verglichen mit BNT162b1. Systemische Nebenwirkungen wie Fieber, Müdigkeit und Schüttelfrost waren bei BNT162b2 nur leicht bis moderat ausgeprägt und traten nur vorübergehend auf (1-2 Tage). Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Zwei 30 µg-Dosen von BNT162b2 führten zu vergleichbaren neutralisierenden Antikörper-Mittelwerten (geometric mean titers, GMTs) wie die des Impfstoffkandidaten BNT162b1. Ibei älteren Probanden mit einem Alter von 65-85 Jahren lösten zwei Dosen über je 30 µg, die im Abstand von drei Wochen appliziert wurden, höhere neutralisierende Antikörper-GMTs aus, als in einem Panel aus 38 Rekonvaleszenz-Seren von Patienten, die sich von einer COVID-19-Erkrankung erholt hatten.

Mit BNT162b2 geimpfte Probanden wiesen verglichen mit BNT162b1 eine vorteilhafte Breite von Epitopen auf, die in SARS-CoV-2-Antigen-spezifischen T-Zell-Antworten erkannt werden. BNT162b2 zeigte eine gleichzeitige Induktion von hohen Leveln an CD4+ and CD8+ T-Zell-Antworten auf.

Weiterhin löste BNT162b2 T-Zell-Antworten gegen die Rezeptor-Bindungs-Domäne (RBD) und gegen den restlichen Teil des Spike-Glykoproteins aus, der nicht im BNT162b1-Impfstoffkadidaten enthalten ist. Die Unternehmen nehmen an, dass die Erkennung weiterer Spike-Epitope durch T-Zellen des Immunsystems das Potenzial haben kann, konsistentere Immunantworten in vielfältigen Bevölkerungsgruppen sowie in älteren Erwachsenen zu erzielen.

NCT04368728

Die Studie NCT04368728 ist eine randomisierte, verblindete, Placebo-kontrollierte Phase-II/III-Studie, die die Daten zu Sicherheit, Immunantwort und Wirksamkeit für den Zulassungsantrag evaluiert.

• 43998 Teilnehmer
• Start: 29.April 2020
• Phase II/III

Ziele:

Die primären Endpunkte der Studie beinhalten die Prävention einer COVID-19-Infektion in Teilnehmern, die vor der Impfung noch keine SARS-CoV-2-Infektion hatten, sowie die Prävention in Teilnehmern unabhängig von einer vorangegangen SARS-CoV-2-Infektion.

Zu den sekundären Endpunkten gehört die Prävention schwerer COVID-19-Infektionen in diesen Teilnehmergruppen. Die Studie wird weiterhin die Prävention einer Infektion mit SARS-CoV-2 untersuchen, dem Virus, das COVID-19 verursacht. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird eine ereignisgesteuerte Untersuchung basierend auf der Anzahl an Probanden mit symptomatischer COVID-19-Infektion sein. Das Studiendesign ermöglicht vorläufige Zwischenanalysen sowie unverblindete Bewertungen durch ein unabhängiges, externes Data Monitoring Committee.

Ergebnisse:

Die Auswertung der Daten zeigte in Probanden ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion einen 95%igen Impfschutz (p<0.0001). Auch in Probanden mit oder ohne vorheriger SARS-CoV-2-Infektion konnte ein Impfschutz erreicht werden. In beiden Fällen wurde der Impfschutz sieben Tage nach der zweiten Dosis ermittelt. Die Abschlussanalyse wurde, basierend auf dem Studienprotokoll, nach 170 bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt.

Davon wurden 162 Fälle in der Placebogruppe und 8 Fälle in der BNT162b2-Impfstoff-Gruppe nachgewiesen. Die Wirksamkeit der Impfung war über alle Alters- und Geschlechtsgruppen in der gesamten diversen Studienpopulation konsistent. Der Impfschutz bei Erwachsenen über 65 Jahren lag bei über 94%.

In der Studie traten insgesamt 10 schwere COVID-19-Verläufe auf. Davon wurden 9 in der Placebogruppe und einer in der BNT162b2-Gruppe beobachtet. Bislang konnte das Data Monitoring Committee keine schwerwiegenden Nebenwirkungen feststellen und auch eine Untersuchung der entblindeten Daten zur Impfstoffreaktion in einer randomisierten Subgruppe der finalen Phase-II/III-Analyse mit mindestens 8.000 der über 18-jährigen Probanden zeigte, dass der Impfstoff gut verträglich ist.

Die meisten Nebenwirkungen traten nur vorübergehend auf. Die einzigen schweren Nebenwirkungen (3. Grades), die in mehr als 2% der Probanden nach der ersten oder zweiten Impfung auftraten, waren Erschöpfung mit 3,8% sowie Kopfschmerzen mit 2,0% nach der zweiten Dosis. Wie auch schon in früheren Analysen traten bei älteren Studienteilnehmern weniger und schwächer ausgeprägte Nebenwirkungen auf.

Wirksamkeit

In Phase-III-Studien zeigte sich eine Wirksamkeit von 95%. Ein bestmöglicher Impfschutz ist erst ab 7 Tagen nach der 2. Impfung zu erwarten. Nach der ersten Impfung besteht noch kein ausreichender Schutz vor COVID-19.

Britischen Variante B.1.1.7 und südafrikanische Variante B.1.351:

Ergebnisse von in-vitro-Untersuchungen, die auf dem Preprint-Server BioRxiv veröffentlicht wurden, ergaben, dass Seren von Personen, die mit Comirnaty geimpft wurden, verschiedene SARS-CoV-2-Stämme neutralisierten. Bei den Stämmen handelte es sich um rekombinante Viren: Die erste Variante enthielt die Mutation N501Y im Spike-Gen, die sowohl in der britischen Variante B.1.1.7 als auch in der südafrikanischen Variante B.1.351 vorkommt. Die zweite Variante enthielt für B.1.1.7 spezifische Mutationen (Δ69/70+N501Y+D614G) und die dritte Variante drei spezifische Mutationen der südafrikanischen Variante (E484K+N501Y+D614G). Nach Angaben der Hersteller würden die hier beobachteten kleinen Unterschiede in der Virusneutralisation zwischen den Virusvarianten vermutlich nicht zu einer signifikant verringerten Wirksamkeit des Impfstoffs führen.

Anwendungshinweise

Anaphylaktische Reaktionen

Für den Fall von anaphylaktischen Reaktionen nach der Injektion sollten Vor­kehrungen getroffen werden und eine medizinische Notfallausrüstung zur Verfügung stehen. Eine 15­ Minutige Nachbeobachtungszeit sollte ge­währleistet sein. Personen, die nach der ersten Dosis eine anaphylaktische Re­aktion zeigten, sollten keine zweite Dosis erhalten.

Akute Infektionen

Bei akuten Infektionen sollte die Impfung verschoben werden. Milde Krankheits­symptome sind kein Grund, die Impfung zu verschieben.

Gerinnungsstörungen

Bei antikoagulierten Personen oder Personen mit Gerinnungsstörungen, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, sollte die Impfung nur erfolgen, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt. Nach sorgfältiger Nutzen­ Risiko­-Abwägung kann eine intramuskuläre Injektion mit einer dünnen Nadel (23 G oder 25 G) und anschließender Kompression mit einem Tupfer auf die  Injektionsstelle erfolgen.

Immunsupprimierte Personen

Immunsupprimierte Personen, einschließlich Personen, die eine immunsuppres­sive Therapie erhalten, können eine verminderte Immunantwort auf die Impfung zeigen. Es liegen keine Daten zur gleichzeigen Gabe von Immunsuppressiva oder zu Personen, die schon eine Impfung mit einem ande­ren COVID­19 Impfstoff erhalten haben, vor.

Alternativen

Neben BNT162b2 sind in der EU noch vier weitere Corona-Impfstoffe zugelassen, darunter:

• mRNA-1273 (Spikevax)  von Moderna 
• AZD1222 (Vaxzevria) von AstraZeneca
• Ad26.COV2.S (COVID-19 Vaccine Janssen) von Janssen
• NVX-CoV2373 (Nuvaxovid) von Novavax

Eine umfangreiche Vergleichsseite der zugelassenen Impfstoffe finden Sie hier.