Sacituzumab govitecan

Anwendung

Sacituzumab Govitecan ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus folgenden drei Strukturen besteht:

• dem humanisierten monoklonalen Antikörper Sacituzumab, der gegen Trop-2 gerichtet ist
• dem Wirkstoff SN-38 (7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin), der aktive Metabolit von Irinotecan, ein Topoisomerase-I-Inhibitor. An jedes Antikörpermolekül sind ca. 7 bis 8 SN-38 Moleküle gebunden
• einem hydrolysierbaren Linker (CL2A) vom Maleimid-Typ, der den humanisierten monoklonalen Antikörper mit SN-38 verbindet

Indikationen

Indiziert ist Sacituzumab govitecan zur Behandlung bestimmter fortgeschrittener Mammakarzinome:

Triple-negatives Mammakarzinom

• als Monotherapie für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, TNBC), die zuvor keine systemische Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten haben und für eine PD‑1- oder PD‑L1-Inhibitor-Therapie nicht geeignet sind. 
• als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung.

HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom

• als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom, die eine endokrin-basierte Therapie und mindestens zwei zusätzliche systemische Therapien bei fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben.

Über TNBC

Bei ca. 15 Prozent der Mammakarzinome handelt es sich um TNBC, bei dem es weder zu einer Expression des Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptors (PgR) (≤ 1 %) noch zu einer Überexpression oder Amplifikation des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (HER) kommt. TNBC gilt aufgrund seiner allgemein aggressiven Tumorbiologie und angesichts begrenzter Therapiemöglichkeiten seit Jahren als schwer behandelbarer Tumor. Das Rezidiv- und Metastasierungsrisiko ist höher als bei anderen Brustkrebs-Subtypen des gleichen Stadiums.

Neben Operation und Bestrahlung in der kurativen Situation ist nach wie vor die systemische Chemotherapie mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen die Therapie der Wahl. Ein vielversprechendes Target bei der Therapie des TNBC ist das Trophoblasten-Zelloberflächen-Antigen-2 (Trop-2), das in verschiedenen epithelialen Tumoren überexprimiert wird, jedoch nicht in normalem Gewebe.

Anwendungsart

Sacituzumab Govitecan wird als intravenöse Infusion einmal wöchentlich verabreicht. Die erste Infusion soll über einen Zeitraum von drei Stunden, nachfolgende Infusionen über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden verabreicht werden, wenn vorherige Infusionen vertragen wurden. Vor jeder Dosis wird eine Behandlung zur Vermeidung von infusionsbedingten Reaktionen und zur Vermeidung von Chemotherapie-induzierter/m Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, CINV) empfohlen.

Patienten müssen während der Infusion und mindestens 30 Minuten danach auf Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden.

Wirkmechanismus

Sacituzumab Govitecan bindet an Trop-2-exprimierende Krebszellen und wird in die Zellen internalisiert, woraufhin SN-38 aus einem hydrolysierbaren Linker freigesetzt wird. Bei SN-38 handelt es sich um den aktiven metaboliten von Irinotecan, der mit der Topoisomerase I interagiert und den Wiederverschluss von durch Topoisomerase I induzierten Einzelstrangbrüchen verhindert. Die daraus resultierende Schädigung der DNA führt dann zum Zelltod.

Pharmakokinetik

Verteilung

• Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen von Sacituzumab Govitecan 4,62 l.

Metabolisation

• Es wurden keine Biotransformationsstudien mit Sacituzumab Govitecan durchgeführt.
• SN-38 (der kleinmolekulare Anteil von Sacituzumab Govitecan) wird durch UGT1A1 metabolisiert.

Elimination

• Die mittlere Halbwertszeit von Sacituzumab Govitecan bzw. freiem SN-38 betrug 155 Stunden bzw. 21,5 Stunden.
• Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug die Clearance von Sacituzumab Govitecan 0,132 l/h.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sacituzumab Govitecan beträgt 10 mg/kg Körpergewicht an Tag eins und Tag acht der 21-tägigen Behandlungszyklen.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Sacituzumab Govitecan behandelten Patienten waren:

• Neutropenie (67,3 %)
• Übelkeit (62,1 %)
• Diarrhö (59,9 %)
• Ermüdung/Fatigue (57,4 %)
• Alopezie (48,3 %)
• Anämie (40,1 %)
• Obstipation (36,7 %)
• Erbrechen (31,3 %)
• verminderter Appetit (23,3 %)

Wechselwirkungen

Für Sacituzumab Govitecan wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A1 die Exposition gegenüber SN-38 erhöhen bzw. reduzieren.

Kontraindikationen

Sacituzumab Govitecan darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Sacituzumab Govitecan soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Sacituzumab Govitecan erforderlich.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sacituzumab Govitecan bei Schwangeren vor. Basierend auf seinem Wirkmechanismus kann Sacituzumab Govitecan jedoch eine Teratogenität und/oder embryofetale Letalität bewirken, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Sacituzumab Govitecan enthält einen genotoxischen Bestandteil, SN-38, und zielt auf sich schnell teilende Zellen ab.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter soll überprüft werden, bevor eine Behandlung mit Sacituzumab Govitecan eingeleitet wird. Frauen, die schwanger werden, müssen sich unverzüglich an ihren Arzt wenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sacituzumab Govitecan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Sacituzumab Govitecan und nach der letzten Dosis einen Monat lang unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Sacituzumab govitecan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; die Anwendung kann jedoch durch das Auftreten von Schwindelgefühl und Ermüdung/Fatigue beeinträchtigt sein.

Anwendungshinweise

Neutropenie

Sacituzumab govitecan kann schwere bis lebensbedrohliche Neutropenien verursachen, teils mit tödlichen Infektionen. Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ist während der Therapie zu überwachen. Bei erhöhtem Risiko für febrile Neutropenie sollte ab dem ersten Zyklus eine Prophylaxe mit granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) erwogen werden.

Therapiepause bei Neutropenie

Die Gabe darf nicht erfolgen, wenn die ANC an Tag eins unter 1.500/mm³ oder an Tag acht unter 1.000/mm³ liegt. Bei neutropenischem Fieber ist Sacituzumab govitecan ebenfalls auszusetzen. Dosisanpassungen und G-CSF können erforderlich sein.

Diarrhö

Schwere Diarrhö kann zu Dehydratation und akuter Nierenschädigung führen. Bei Diarrhö Grad 3–4 ist die Therapie zu pausieren, bis eine Besserung auf Grad ≤1 erreicht ist. Loperamid sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz sollten frühzeitig eingesetzt werden.

Cholinerge Reaktionen

Bei cholinergen Symptomen wie Bauchkrämpfen, Diarrhö oder vermehrtem Speichelfluss kann bei späteren Gaben eine Behandlung, z. B. mit Atropin, erwogen werden.

Überempfindlichkeit und Infusionsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie sind möglich. Eine Prämedikation wird empfohlen. Patienten sollten während der Infusion und mindestens 30 Minuten danach überwacht werden. Bei schweren Reaktionen ist die Therapie zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen.

Übelkeit und Erbrechen

Sacituzumab govitecan ist emetogen. Eine antiemetische Prophylaxe mit mehreren Wirkstoffen wird empfohlen. Bei Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen Grad 3–4 sollte die Gabe bis zur Besserung auf Grad ≤1 verschoben werden.

Reduzierte UGT1A1-Aktivität

Patienten mit verminderter UGT1A1-Aktivität, insbesondere UGT1A1*28-homozygote Patienten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie. Bei bekannter reduzierter UGT1A1-Aktivität ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Embryofetale Toxizität

Sacituzumab govitecan kann aufgrund des genotoxischen Wirkstoffanteils SN-38 embryofetale Schäden verursachen. Vor Therapiebeginn sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft ausgeschlossen und über das fetale Risiko aufgeklärt werden.

Alternativen

Neben Sacituzumab Govitecan stehen für bestimmte Formen des Mammakarzinoms weitere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zur Verfügung:

• Datopotamab deruxtecan: Bindet an Trop‑2.
• Trastuzumab deruxtecan: Bindet an HER2.
• Trastuzumab emtansin: Bindet an HER2.