Sapropterin

Anwendung

Sapropterin ist indiziert zur:

• Behandlung einer Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Patienten jeden Alters mit Phenylketonurie (PKU), die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen
• Behandlung einer Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Patienten jeden Alters mit Tetrahydrobiopterin(BH4)-Mangel, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen

Anwendungsart

Sapropterin sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Resorption zu steigern. Patienten mit Phenylketonurie (PKU) nehmen Sapropterin einmal täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise morgens ein. Bei Patienten mit BH4-Mangel wird die Gesamttagesdosis auf zwei bis drei Gaben verteilt. Die Lösung sollte innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen und nicht verwendete Lösung entsorgt werden.

Für Patienten über 20 kg wird der Inhalt des Beutels in 120 bis 240 ml Wasser aufgelöst. Bei Kindern unter 20 kg sind spezielle Dosierhilfen notwendig, die in spezialisierten Zentren ausgegeben werden. Das entsprechend benötigte Volumen der Lösung wird mit einer oralen Applikationsspritze entnommen und kann für Kleinkinder direkt verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) führt eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel zu gesundheitlichen Problemen. Dies geschieht entweder durch Mutationen in den Genen, die für das Enzym Phenylalaninhydroxylase (PKU) oder für die Enzyme, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-Biosynthese oder -Regeneration (BH4-Mangel) beteiligt sind, verantwortlich sind. Bei beiden Störungen wird Phenylalanin nicht erfolgreich in Tyrosin umgewandelt, was erhöhte Phenylalaninspiegel im Blut zur Folge hat.

Sapropterin ist eine synthetische Form von 6R-BH4, einem wichtigen Co-Faktor der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen. Bei PKU-Patienten, die auf BH4 ansprechen, erhöht Sapropterin die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase, um den oxidativen Abbau von Phenylalanin zu steigern und die Phenylalaninspiegel im Blut zu senken. Dies trägt dazu bei, die Ansammlung von Phenylalanin zu verhindern und die Toleranz gegenüber diätetischem Phenylalanin zu erhöhen. Bei Patienten mit BH4-Mangel ersetzt Sapropterin die fehlenden BH4-Spiegel, um die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Sapropterin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) etwa drei bis vier Stunden nach Einnahme auf nüchternen Magen erreicht wird.
• Die Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit sind die Plasmaspiegel von Sapropterin um 40 – 85% höher als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
• Die genaue Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beim Menschen ist nicht bekannt.

Verteilung

• Präklinische Studien zeigen, dass Sapropterin bevorzugt in die Nieren, Nebennieren und die Leber verteilt wird.

Metabolismus

• Sapropterin wird hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin metabolisiert.
• Da es sich bei Sapropterin um eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4 handelt, durchläuft es den gleichen Metabolismus wie das natürliche 6R-BH4, einschließlich der Regeneration.

Elimination

• Nach oraler Gabe wird der Wirkstoff primär über den Stuhl und nur zu einem geringen Teil über den Urin ausgeschieden.

Dosierung

Allgemeine Hinweise

• Die Therapie sollte von einem Facharzt überwacht werden, der Erfahrung mit PKU und BH4-Mangel hat.
• Eine Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und Gesamtproteinaufnahme ist notwendig, um eine ausgewogene Ernährung und Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel sicherzustellen.

Ermittlung des Ansprechens

• Vor Beginn der Behandlung sollten die Phenylalaninspiegel im Blut bestimmt werden.
• Nach einer Woche Anwendung der empfohlenen Anfangsdosis erfolgt eine Kontrolle der Phenylalaninspiegel.
• Bei unzureichender Senkung der Spiegel kann die Dosis auf maximal 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter wöchentlicher Überwachung über einen Monat.
• Patienten, die in dieser Testphase nicht ansprechen, sollten die Behandlung abbrechen.

Dosierung

PKU:

• Initialdosis: 10 mg/kg Körpergewicht (KG) einmal täglich.
• Erhaltungsdosis: In der Regel 5 bis 20 mg/kg KG täglich.

BH4-Mangel:

• Initialdosis: 2 bis 5 mg/kg KG einmal täglich.
• Erhaltungsdosis: Maximal 20 mg/kg KG täglich.

Patienten >20 kg KG:

• Die berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert auf- oder abgerundet werden.

Dosisanpassung

• Bei zu starkem Absenken der Phenylalaninblutspiegel kann eine Dosisanpassung oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr erforderlich sein.
• Regelmäßige Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, insbesondere bei Kindern, ist wichtig.

Behandlungsdauer

• Bei positivem Ansprechen kann Sapropterin langfristig eingesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (>65 Jahre) und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht belegt; Vorsicht bei der Anwendung.
• Kinder und Jugendliche: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Sapropterin über die empfohlene Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag hinaus kann zu Symptomen wie Kopfschmerzen und Schwindel führen. In solchen Fällen sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. In einer Studie wurde bei einer Einzeldosis von 100 mg/kg (dem Fünffachen der Höchstdosis) eine Verkürzung des QT-Intervalls um etwa 8 ms beobachtet. Dies ist insbesondere bei Patienten mit bereits bestehendem verkürztem QT-Intervall (z. B. familiäres kurzes QT-Syndrom) zu beachten.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Sapropterin auftreten können, zählen:

• Hypophenylalaninämie
• Kopfschmerzen
• Rhinorrhö
• Laryngopharyngeale Schmerzen
• verstopfte Nase
• Husten
• Durchfall
• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Dyspepsie
• Übelkeit

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Sapropterin zu beachten:

• Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer (z. B. Methotrexat, Trimethoprim): Können möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird bei gleichzeitiger Einnahme empfohlen.
• NO-Synthetase: BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, wie z. B. Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin, Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• Levodopa: Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung, da bei Patienten mit BH4-Mangel Fälle von Krampfanfällen, erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet wurden.
• CYP-Enzyme: Sapropterin zeigte keine Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5). Es könnte jedoch das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Sapropterin ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Sapropterin während der Schwangerschaft ist nur eingeschränkt untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, fötale Entwicklung, Geburt oder die postnatale Entwicklung. Aus Studien zur Phenylketonurie (PKU) bei Schwangeren ist jedoch bekannt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb von 600 µmol/l mit einem hohen Risiko für neurologische, kardiale und Wachstumsanomalien sowie fazialen Dysmorphismus beim Fötus verbunden sind. Daher müssen die Phenylalaninblutspiegel vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Eine diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme ist die Therapie der Wahl, und die Anwendung von Sapropterin sollte nur erwogen werden, wenn diätetische Maßnahmen allein nicht ausreichen. Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Daher wird empfohlen, Sapropterin während der Stillzeit nicht anzuwenden.

Verkehrstüchtigkeit

Sapropterin hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Sapropterin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Diätetische Zufuhr: Patienten, die mit Sapropterin behandelt werden, müssen weiterhin eine phenylalaninrestriktive Diät einhalten und sich regelmäßigen klinischen Untersuchungen unterziehen, um die Blutspiegel von Phenylalanin und Tyrosin sowie die psychomotorische Entwicklung zu überwachen.
• Niedrige Phenylalanin- und Tyrosinspiegel: Anhaltend niedrige Phenylalanin- oder Tyrosinspiegel während der Kindheit können die geistige Entwicklung beeinträchtigen. Daher ist eine wirksame Überwachung der Phenylalaninaufnahme und eine ausgewogene Ernährung erforderlich, um die richtige Kontrolle der Blutspiegel sicherzustellen.
• Krankheitsfälle: Bei Erkrankungen kann es zu einem Anstieg der Phenylalaninblutspiegel kommen. Ein Arztbesuch wird daher empfohlen.
• Krampfanfälle: Bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterin bei BH4-Mangel-Patienten wurden Fälle von Krampfanfällen sowie eine erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet. Vorsicht ist geboten.
• Therapieabbruch: Ein Therapieabbruch kann zu einem Rückfall führen, der durch einen Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Ausgangswerte hinaus gekennzeichnet ist.

Alternativen

Alternativen zur Behandlung von Phenylketonurie umfassen in erster Linie eine streng kontrollierte Diät mit einem niedrigen Phenylalaningehalt. Andere pharmakologische Ansätze wie die Verwendung von Enzymersatztherapien sind in der Entwicklung, aber derzeit nicht weit verbreitet.