Selumetinib

Anwendung

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2), wodurch die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, gehemmt wird.

Koselugo (Selumetinib) ist als Monotherapie bei Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1) als Hartkapsel zur Einnahme zugelassen. 

Weiterhin ist Koselugo als Monotherapie bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 7 Jahren und bei älteren Patienten mit Schluckschwierigkeiten als Granulat in derselben Indikation zugelassen.

Über Neurofibromatose Typ 1

Die Neurofibromatose Typ 1 (auch Von-Recklinghausen-Krankheit, Morbus Recklinghausen) ist eine genetische Erkrankung, bei der es zu multiplen Neurofibromen peripherer Nerven und zu Hautmissbildungen kommt. Bei 20 bis 50 % der Personen mit Neurofibromatose Typ 1 entwickeln sich plexiforme Neurofibrome, die erhebliche Komplikationen wie Schmerzen, Funktionseinschränkungen, Entstellungen und maligne Transformationen verursachen können. Die meisten plexiformen Neurofibrome werden in der frühen Kindheit diagnostiziert und wachsen in dieser Zeit am schnellsten. Eine vollständige chirurgische Resektion dieser Tumoren ist oft nicht möglich.

Anwendungsart

Selumetinib ist unter dem Namen Koselugo in zwei Darreichungsformen erhältlich. 

Das Arzneimittel ist als Hartkapsel in den Dosisstärken 10 und 25 mg verfügbar. Es wird oral in Kapselform eingenommen und kann unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser geschluckt werden. Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Arzneimittelfreisetzung und die Absorption beeinflussen könnte.

Zusätzlich ist Koselugo inzwischen auch als Granulatformulierung erhältlich: Diese wird in Form von Kapseln zum Öffnen bereitgestellt und ist in den Dosierungen 5 mg und 7,5 mg verfügbar.

Wirkmechanismus

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2), der somit die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg (auch MAPK-Signalweg) blockiert. Eine MEK-Inhibition kann die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen hemmen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist.

Dieser Signalweg wird durch eine große Anzahl von Wachstumsfaktoren wie bspw. EGF, IGF und TGF, meist über Rezeptor-Tyrosinkinasen, aktiviert. Ein charakteristisches Merkmal vieler Neoplasien ist eine unangemessene Aktivierung des MAPK-Signalwegs durch Mutationen in vorgelagerten Proteinen (EGFR, PIK3CA, RAS, RAF).

Das MEK-Protein ist in der Signalkaskade weiter unten angeordnet. Monotherapien mit MEK-Inhibitoren zeigen oft nur eine geringe klinische Aktivität (bei KRAS-Mutationen). Eine Erklärung hierfür ist, dass durch alternative (hochregulierte) Signalwege eine Kompensation der MEK-Inhibition möglich ist. Trotzdem gibt es auch Beispiele für erfolgreiche Monotherapien mit MEK-Inhibitoren (bei BRAF- oder NRAS-Mutationen).

Pharmakokinetik

Resorption

• Bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib 62%.
• Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert.
• Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration im steady state (T_max) wird 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Einfluss von Nahrungsmitteln

• In separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige Gabe von Selumetinib und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der C_max um jeweils 50% bzw. 62% im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand.
• Die mittlere AUC von Selumetinib verringerte sich um jeweils 16% bzw. 19% und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (T_max) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden.
• Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 60% niedrigeren C_max im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand.
• Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38% und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (T_max) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden.

Verteilung

• Das mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis 30 mg/m² lag bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern und bei Erwachsenen zwischen 40 und 3710 Litern, was auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe schließen lässt.
• Die in-vitro-Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt 98,4%.
• Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35%).

Biotransformation

• In vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren Metaboliten.
• CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib verantwortliche Isoform.
• CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maße beteiligt.
• In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare Stoffwechselreaktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden.
• Die Glucuronidierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT- Isoformen beteiligt sind.
• Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes Selumetinib (etwa 40% der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8, 3%) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4%) den größten Teil der zirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3 bis 5 Mal so potent wie die Muttersubstanz und für etwa 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.

Elimination

• Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59% der Dosis im Fäzes (19% unverändert) und 33% der eingenommenen Dosis (< 1% als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Koselugo beträgt 25 mg/m² Körperoberfläche (body surface area, BSA), zweimal täglich oral eingenommen (alle 12 Stunden). Die Dosierung wird auf den einzelnen Patienten basierend auf der BSA (mg/m²) individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche Stärken der Koselugo-Kapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Gleiches gilt für die Koselugo-Granulat-Formulierung. Die beiden Wirkstärken 5 mg und 7,5 mg können für das Erreichen der gewünschten Dosis individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 2,5 mg-, 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet miteinander kombiniert werden. Details hierzu können der Fachinformation zu Hartkapseln bzw. der Fachinformation zum Granulat entnommen werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 40 %) bei pädiatrischen Patienten sind:

• Erbrechen (62 %)
• akneähnliche Hautausschläge (60 %)
• Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (54 %)
• Diarrhö (56 %)
• Übelkeit (52 %)
• Paronychie (50 %)
• trocke Haut (44 %)
• Fieber (44 %)
• Stomatitis (40 %)

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) bei erwachsenen Patienten sind:

• akneähnliche Hautausschläge (55 %)
• Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (37 %)
• Diarrhö (30 %)
• nicht-akneähnliche Hautausschläge (27 %) 
• Erbrechen (20 %)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Selumetinib zu beachten:

• CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren: Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sind, sollte vermieden werden. Auch die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4- (z.B. Erythromycin und Fluconazol) und CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Omeprazol) sollte vermieden werden. Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis reduziert werden.
• CYP3A4-Induktoren: Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermieden werden.
• OAT3-Substrate: in-vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z.B. Methotrexat und Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden.
• P-gp-Substrate: Koselugo enthält Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan (TPGS). Dieses ist in vitro ein P-gp-Inhibitor, weshalb nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von P-gp (z. B. Digoxin oder Fexofenadin) kommen kann.
• Oraler Kontrazeptiva: Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode empfohlen werden.
• Vitamin-E-Präparate: Patienten, die die Koselugo-Hartkapseln einnehmen, sollten auf die Einnahme ergänzender Vitamin-E-Präparate verzichten, da Koselugo-Hartkapseln Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils TPGS enthalten.
• Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer: bei Patienten, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, sollte der Gerinnungsstatus häufiger untersucht werden.

Kontraindikationen

Selumetinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, sowie bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekte und reduziertes fetales Gewicht. Selumetinib wird während der Schwangerschaft und bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Selumetinib erhält, schwanger wird, sollte sie auf das potentielle Risiko für den Foetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über, weshalb ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Selumetinib nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Selumetinib kann geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Anwendungshinweise

Eingeschränkte Leberfunktion

Basierend auf klinischen Prüfungen wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m² BSA zweimal täglich reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist der Wirkstoff kontraindiziert.

Ethnische Abstammung

Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Es gibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischen pädiatrischen Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden.

Alternativen

Selumetinib ist der einzige zugelassene Vertreter, der bereits ab 1 Jahr innerhalb dieser Indikation verordnet werden kann.

Seit dem 1. Oktober 2025 steht mit Ezmekly (Mirdametinib) zudem eine weitere Option für Patienten ab 2 Jahren sowie Erwachsene mit NF1 zur Verfügung.