Setmelanotid

Anwendung

Setmelanotid (Imcivree) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren bei Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit genetisch bestätigtem, durch Funktionsverlustmutationen bedingtem biallelischem Proopiomelanocortin(POMC)-Mangel (einschließlich PCSK1) oder biallelischem Leptinrezeptor(LEPR)-Mangel.

Darüber hinaus wird Setmelanotid für andere seltene genetische Störungen im Zusammenhang mit Adipositas weiter erforscht, darunter das Bardet-Biedl-Syndrom, das Alström-Syndrom, POMC- und andere heterozygote Defizienz des MC4R-Signalwegs sowie epigenetische POMC-Erkrankungen.

Anwendungsart

Setmelanotid wird einmal täglich morgens als subkutane Injektion angewendet.

Wirkmechanismus

Setmelanotid ist ein Melanocortin-4 (MC4)-Rezeptoragonist zur Behandlung von extrem seltenen genetischen Störungen der Fettleibigkeit, die durch Proopiomelanocortin (POMC), Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 1 (PCSK1) oder Leptin-Rezeptor (LEPR)-Mangel ausgelöst werden. Diese Zustände führen zu Hyperphagie und schwerer Adipositas im Kindesalter.

Setmelanotid ist ein zyklisches Peptidanalogon aus 8 Aminosäuren des endogenen MC4-Rezeptorliganden Alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH).

Peripher abgeleitete regulatorische Hormone (z. B. Leptin) stimulieren die Expression von α-MSH über POMC, das Hunger, Sättigung und Energieverbrauch reguliert, indem es an MC4-Rezeptoren im Hypothalamus bindet.

Patienten mit einer Mutation im Gen, das POMC kodiert, leiden unter schwerer Hyperphagie aufgrund eines Mangels an hypothalamischem MSH, was zu früh einsetzender Fettleibigkeit führt. Bei Adipositas infolge von POMC-, PCSK1- und LEPR-Mangel in Verbindung mit unzureichender Aktivierung des MC4-Rezeptors stellt Setmelanotid die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs wieder her, reduziert so den Hunger und fördert die Gewichtsabnahme durch eine geringere Kalorienaufnahme und einen erhöhten Energieverbrauch.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die mittlere C_max und AUC_tau, im Steady-State bei einmal täglicher subkutaner Anwendung einer 3-mg-Dosis bei ansonsten gesunden Probanden mit Adipositas über einen Zeitraum von 12 Wochen betrugen 37,9 ng/ml bzw. 495 h*ng/ml.
• Die maximale Plasmakonzentration (t_max) wird im Median nach etwa 8 Stunden erreicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht bestimmt.
• Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance beträgt laut populationspharmakokinetischem Modell 39,9%.
• Die Pharmakokinetik unterscheidet sich nicht zwischen Patienten mit POMC-, PCSK1-, LEPR-Mangel oder Bardet-Biedl-Syndrom.

Verteilung

• Das mittlere apparente Verteilungsvolumen wurde mit 75,2 Litern geschätzt.
• Setmelanotid weist eine moderate Plasmaproteinbindung von 79,1% auf.
• In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Setmelanotid kein Substrat relevanter Transportproteine ist (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2).
• Auch ein relevanter Transport über P-gp oder BCRP ist unwahrscheinlich.

Metabolismus (Biotransformation)

• Setmelanotid wird in Leber- und Nierenmikrosomen von Ratten, Affen und Menschen nicht nennenswert metabolisiert.
• Daraus ergibt sich, dass ein relevanter hepatischer oder renaler Metabolismus nicht zu erwarten ist.

Elimination

• Die effektive Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 11 Stunden.
• Die apparente Clearance im Steady State liegt bei etwa 7,15 l/h.
• Etwa 39% der subkutan applizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.

Linearität

• AUC und C_max steigen nach wiederholter subkutaner Gabe im Dosisbereich von 0,5 mg bis 5 mg nahezu proportional an.

Dosierung

POMC-Mangel, einschließlich PCSK1- und LEPR-Mangel

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren:

• Anfangsdosis (Woche 1-2): 1 mg subkutan (s.c.) 1× täglich
• Dosissteigerung ab Woche 3 (bei guter Verträglichkeit): Erhöhung auf 2 mg s.c. 1× täglich möglich
• Falls nicht vertragen: Fortsetzung mit 1 mg s.c. 1× täglich
• Weitere Dosiserhöhungen (bei unzureichendem Ansprechen und guter Verträglichkeit): 2,5 mg s.c. 1× täglich (wenn Gewicht >90. Perzentil bei 12- bis 17-Jährigen bleibt). Maximal 3 mg s.c. 1× täglich.

Kinder (6 bis <12 Jahre):

• Anfangsdosis (Woche 1-2): 0,5 mg s.c. 1× täglich
• Dosissteigerung Woche 3-5 (bei guter Verträglichkeit): Erhöhung auf 1 mg s.c. 1× täglich möglich
• Falls nicht vertragen: Fortsetzung mit 0,5 mg s.c. 1× täglich
• Weitere Dosiserhöhung (bei guter Verträglichkeit): 2 mg s.c. 1× täglich ab Woche 6
• Bei unzureichendem Ansprechen und Gewicht > 90. Perzentil: 2,5 mg s.c. 1× täglich

Kinder und Jugendliche (Kinder von 2 bis <6 Jahren):

• Anfangsdosis (Woche 1-2): 0,5 mg s.c. 1× täglich
• Je nach Körpergewicht des Kindes und Behandlungswoche sollte bei unzureichendem klinischem Ansprechen eine Dosistitration erfolgen, soweit die Dosis von 0,5 mg vertragen wird. Die vollständigen Informationen können den Fachinformationen entnommen werden.

Hinweise:

• Regelmäßige Bewertung des Therapieansprechens
• Beurteilung von Wachstum und Reifung bei Kindern
• Effekt bleibt nur bei kontinuierlicher Therapie bestehen

Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)

Erwachsene und Kinder ab 16 Jahren:

• Anfangsdosis (Woche 1-2): 2 mg s.c. 1× täglich
• Falls nicht vertragen: Reduzierung auf 1 mg s.c. 1× täglich
• Dosissteigerung ab Woche 3 (bei guter Verträglichkeit): Erhöhung auf 3 mg s.c. 1× täglich
• Falls nicht vertragen: Rückkehr zur vorherigen Dosisstufe

Kinder und Jugendliche (6 bis <16 Jahre)

• Anfangsdosis (Woche 1): 1 mg s.c. 1× täglich
• Falls nicht vertragen: Reduzierung auf 0,5 mg s.c. 1× täglich
• Dosissteigerung Woche 2 (bei guter Verträglichkeit): Erhöhung auf 2 mg s.c. 1× täglich
• Dosissteigerung ab Woche 3 (bei guter Verträglichkeit): Erhöhung auf 3 mg s.c. 1× täglich
• Falls eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird: Rückkehr zur vorherigen Dosisstufe

Kinder und Jugendliche (Kinder von 2 bis <6 Jahren):

• Anfangsdosis (Woche 1-2): 0,5 mg s.c. 1× täglich
• Je nach Körpergewicht des Kindes und Behandlungswoche sollte bei unzureichendem klinischem Ansprechen eine Dosistitration erfolgen, soweit die Dosis von 0,5 mg vertragen wird. Die vollständigen Informationen können den Fachinformationen entnommen werden.

Allgemeine Hinweise

• Regelmäßige Beurteilung des Therapieansprechens
• Bewertung der Auswirkungen auf Wachstum und Reifung bei Kindern
• Effekt bleibt nur bei kontinuierlicher Therapie bestehen

Versäumte Dosis

• Die nächste Dosis sollte wie geplant zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt verabreicht werden.
• Keine doppelte Dosis zur Kompensation einer versäumten Anwendung einnehmen.

Überdosierung

• Mögliche Symptome: Übelkeit, verlängerte Peniserektion
• Maßnahmen: Symptomatische und unterstützende Behandlung entsprechend dem klinischen Zustand
• Überwachung: Kontrolle von Blutdruck und Herzfrequenz über mindestens 48 Stunden oder so lange wie medizinisch notwendig

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Setmelanotid auftreten können, zählen:

• Hauthyperpigmentierung
• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Übelkeit
• Erbrechen
• Kopfschmerzen
• Spontane Peniserektion
• Polydipsie

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Setmelanotid ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Cytochrom-P450, Transportern und Plasmaproteinbindung aufweist.

Kontraindikationen

Setmelanotid darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Setmelanotid sollte während der Schwangerschaft oder beim Versuch, schwanger zu werden, nicht neu begonnen werden, da ein Gewichtsverlust dem Fötus schaden kann. Bei stabil eingestelltem Gewicht kann eine Fortführung erwogen werden. Bei anhaltender Gewichtsabnahme sollte die Behandlung abgebrochen oder die Dosis reduziert und das Gewicht engmaschig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Setmelanotid in die Muttermilch übergeht. In einer nichtklinischen Studie wurde gezeigt, dass Setmelanotid in die Milch säugender Ratten übergeht. Im Plasma gesäugter Jungtiere wurden keine quantifizierbaren Setmelanotid-Konzentrationen nachgewiesen. Da ein Risiko für das neugeborene Kind / den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Setmelanotid verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Setmelanotid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Setmelanotid sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Hautveränderungen: Setmelanotid kann zu vermehrter Hautpigmentierung und Verdunkelung von Nävi führen. Vor Beginn und mindestens jährlich während der Behandlung sollte eine vollständige Hautuntersuchung erfolgen.
• Herz-Kreislauf-Überwachung: Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jedem Arzttermin, mindestens jedoch alle 6 Monate, kontrolliert werden.
• Priapismus: Spontane, langanhaltende Peniserektionen wurden berichtet. Bei Erektionen über 4 Stunden ist eine sofortige ärztliche Notfallversorgung erforderlich.
• Depressionen: Depressionen, einschließlich suizidaler Gedanken, wurden beobachtet. Patienten sind engmaschig zu überwachen. Bei entsprechenden Symptomen ist ein Abbruch der Therapie zu erwägen.
• Kinder und Jugendliche: Die Therapie sollte regelmäßig auf Wirksamkeit geprüft werden. Bei heranwachsenden Kindern ist das Wachstum anhand alters- und geschlechtsspezifischer Kurven zu kontrollieren.

Alternativen

Setmelanotid ist der erste und bisher einzige zugelassene Wirkstoff zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit genetisch bestätigtem Proopiomelanocortin (POMC)-Mangel.