Sonidegib
Der Wirkstoff Sonidegib inhibiert die Signaltransduktion des Hedgehog-Signalweges und folglich die Expression von Zielgenen, die für die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen erforderlich sind. Sonidegib ist indiziert zur Behandlung von Basalzellkarzinomen.
Sonidegib: Übersicht
Anwendung
Sonidegib (Odomzo) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), die für eine kurative Operation oder eine Strahlentherapie nicht in Frage kommen.
Wirkmechanismus
Sonidegib ist ein Inhibitor des Hedgehog-Signalweges.
In der Embryonalentwicklung ist die Expression von Genen, welche die Proliferation, Differenzierung und das Überleben von Zellen sicherstellen, von zentraler Bedeutung. Ein wichtiger Signaltransduktionsweg ist dabei der Hedgehog-Signalweg. Streng reguliert vermittelt dieser Signalweg Stammzellprogrammierung und sorgt unter anderem für Gewebeerneuerung und -homöostase, indem kontrollierte Zellproliferationsvorgänge induziert werden.
Die Regulation des Hedgehog-Signalweges erfolgt hauptsächlich durch ligandenabhängige Translokation der transmembranären Proteine PTCH1 und SMO. In Abwesenheit von Liganden inaktiviert PTCH1 das Protein SMO. Die inaktive Form von SMO begünstigt hohe intrazelluläre cAMP-Level, die wiederum zur Phosphorylierung der Transkriptionsfaktoren GLI2 und GLI3 (Gliom-assoziierte Onkogene) beitragen. Phospho-GLI2 bzw. Phospho-GLI3 werden proteasomal „getrimmt“ und erhalten dadurch eine Gen-Repressor-Funktion, wodurch die Expression von Zielgenen unterdrückt wird (Proliferation und Wachstum werden gehemmt).
In Anwesenheit von Liganden (wie Sonic hedgehog, Desert hedgehog, Indian hedgehog) verschiebt sich die transmembranäre Verteilung von PTCH1 und SMO, wodurch SMO aktiviert wird. Die Aktivierung von SMO induziert die Reduktion intrazellulärer cAMP-Level. Die Transkriptionsfaktoren GLI2 und GLI3 liegen infolgedessen hauptsächlich unphosphoryliert vor und fungieren direkt als Aktivatoren der Expression von pro-proliferativen und wachstumsfördernden Zielgenen (z.B. VEGF, IGF).
Da auch Tumorzellen ihr Überleben und ihre Proliferation durch eine ligandenunabhängige Hyperaktivierung des Hedgehog-Signalweges sicherstellen, kann die Inhibition dieses Signaltransduktionsweges therapeutisch genutzt werden. Der oral bioverfügbare Wirkstoff Sonidegib bindet an SMO, inhibiert die SMO-Aktivität und begünstigt somit den transrepressiven Zustand von GLI2 und GLI3. Folglich wird der pro-proliferative Effekt des konstitutiv aktiven Hedgehog-Signalweges in Tumorzellen unterdrückt. Darüber hinaus wird diskutiert, ob die Inhibition des Hedgehog-Signalweges als möglicher Regulator von Krebs-Stammzellen (Cancer Stem Cells) nützlich sein kann, um die Bildung aggressiver und Chemotherapie-resistenter Tumorzellen zu reduzieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Sonidegib einmal täglich. Die Dosis sollte jeden Tag zur selben Zeit mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der nächsten Mahlzeit eingenommen werden.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen unter Sonidegib sind:
- Muskelkrämpfe
- Alopezie
- Dysgeusie
- Fatigue
- Übelkeit, Erbrechen
- muskuloskeletale Schmerzen
- Diarrhö
- Gewichtsabnahme, verminderter Appetit
- Myalgie
- Abdominalschmerzen
- Kopfschmerzen
- Schmerzen
- Pruritus
Wechselwirkungen
Da Sonidegib primär über CYP3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren die Plasmakonzentration von Sonidegib signifikant erhöhen oder erniedrigen.
Kontraindikationen
Sonidegib darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- in Schwangerschaft und Stillzeit
- bei Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Odomzo-Schwangerschaftsverhütungsprogramm (Odomzo Pregnancy Prevention Programme) halten
Schwangerschaft
Sonidegib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Bei verschiedenen Tierarten wurde gezeigt, dass Hedgehog-Signaltransduktionsweg-Inhibitoren wie Sonidegib embryotoxisch und/oder teratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen können.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sonidegib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials schwerer Nebenwirkungen, wie schwere Entwicklungsstörungen, bei gestillten Neugeborenen/Kindern, dürfen Frauen während der Behandlung mit Sonidegib und über einen Zeitraum von 20 Monaten nach Behandlungsende nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit
Sonidegib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Alternativen
Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung. Zusätzlich sollte das Mutationsprofil berücksichtigt werden.
Topische Therapie
- Imiquimod
- 5-Fluorouracil (5-FU)
- Ingenolmebutat
- Photodynamische Therapie (PDT) mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und dem Ester Methyl-Aminolävulinat (MAL)
- Kryochirurgie
- Laser
Systemische Therapie
- Andere Hedgehog-Inhibitoren wie Vismodegib oder Glasdegib
- Elektrochemotherapie mit Bleomycin
- Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Anti-PD1-Antikörper (Cemiplimab)
- EMA: Fachinformation Odomzo
- Freissmuth et al., Pharmakologie und Toxikologie, 2020, Springer
- Mutschler et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen, 2019, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
- AWMF: S2k-Leitlinie Basalzellkarzinom der Haut (2017/2018)
- Wu et al., Hedgehog Signaling: From Basic Biology to Cancer Therapy, Cell Chemical Biology (2017)
- Dummer R, Ascierto PA, Basset-Seguin N, et al. Sonidegib and vismodegib in the treatment of patients with locally advanced basal cell carcinoma: a joint expert opinion. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2020;34(9):1944-1956. doi:10.1111/jdv.16230
- Li S, Wang M, Chen Y, et al. Role of the Hedgehog Signaling Pathway in Regulating the Behavior of Germline Stem Cells. Stem Cells Int. 2017;2017. doi:10.1155/2017/5714608
- Cochrane CR, Szczepny A, Watkins DN, Cain JE. Hedgehog signaling in the maintenance of cancer stem cells. Cancers (Basel). 2015;7(3):1554-1585. doi:10.3390/cancers7030851
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