Sorafenib

Anwendung

Das Zytostatikum Sorafenib ist für die Therapie von weit fortgeschrittenen Krebserkrankungen zugelassen. Anwendungsgebiete sind:

• Nierenzelltumoren, wenn eine Standardtherapie versagt hat oder nicht möglich
• Nicht mehr resezierbare Leberzellkarzinome (hepatozelluläres Karzinom; Leberkrebs im Endstadium)
• Metastasierte Schilddrüsentumoren, die nicht mehr auf eine Radiojodtherapie ansprechen.

Anwendungsart

Sorafenib ist für die orale Anwendung vorgesehen. Es wird empfohlen, Sorafenib unabhängig von einer Mahlzeit oder zusammen mit einer leicht oder mäßig fettreichen Mahlzeit einzunehmen. Wird eine fettreiche Mahlzeit verzehrt sollte Sorafenib mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Sorafenib ist ein Inhibitor mehrerer Kinasen, die sowohl an der Tumorzellproliferation (Tumorwachstum) als auch an der Angiogenese (Blutversorgung des Tumors) beteiligt sind. Dazu gehören Raf, VEGFR und PDGFR.

• Raf ist eine Serin/Theonin-Kinase, die, wenn sie durch Ras (membranlokalisiertes Protein) aktiviert wird, die Gentranskription im Zellkern stimuliert, was zu einer Vielzahl tumorfördernder zellulärer Wirkungen führt.
• VEGF ist der primäre Mediator der normalen als auch der tumorassoziierten Angiogenese. Es übt diese Wirkung durch mehrere Mechanismen aus, einschließlich der Induktion der Teilung und Migration von Endothelzellen, der Förderung des Überlebens von Endothelzellen durch Schutz vor Apoptose und der Umkehrung der Alterung von Endothelzellen. VEGF interagiert mit Rezeptoren (VEGFR 1,2,3), die auf der Endothelzelloberfläche vorhanden sind, was zur Autophosphorylierung der intrazellulären Rezeptor-Tyrosinkinase führt und eine Kaskade nachgeschalteter Proteine ​​aktiviert.
• PDGF hat seinen Rezeptor auf der Oberfläche von Kapillarendothelzellen. Die Bindung von PDGF an die Rezeptoren hat mehrere Auswirkungen auf die Beweglichkeit und Apoptose von Endothelzellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Sorafenib erreicht innerhalb von drei Stunden nach oraler Verabreichung maximale Plasmaspiegel.
• Bei einer fettreichen Mahlzeit reduziert sich die Bioverfügbarkeit um 29% im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand.

Verteilung

• Sorafenib wird zu 99,5% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

• Sorafenib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und unterliegt einem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 vermittelt wird, sowie einer Glucuronidierung, die durch UGT1A9 vermittelt wird.
• Sorafenib macht etwa 70-85% der zirkulierenden Analyten im Plasma im Steady State aus.
• Acht Metaboliten von Sorafenib wurden identifiziert, von denen fünf im Plasma nachgewiesen wurden.
• Der wichtigste zirkulierende Metabolit von Sorafenib im Plasma, das Pyridin-N-oxid, zeigt in vitro eine ähnliche Wirksamkeit wie Sorafenib und macht etwa 9-16% der zirkulierenden Analyten im Steady-State aus.

Elimination

• Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis einer Lösungsformulierung von Sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden, wobei 77% der Dosis im Stuhl und 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden wurden.
• Die Halbwertzeit von Sorafenib liegt zwischen 25 und 48 Stunden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sorafenib beträgt für Erwachsenen 400 mg zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg).

Nebenwirkungen

Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib haben eine Vielzahl von Nebenwirkungen, deren Auswirkungen auf die Lebensqualität mit dem Vorteil der Lebenszeitverlängerung abgewogen werden müssen. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Sorafenib sind anhaltender Bluthochdruck und Bluthochdruckkrisen, starke koronare Durchblutungsstörungen, Herzinfarkte, Blutungen oder Durchbrüche im Magen-Darm-Trakt sowie schwere Hautreaktionen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall, Müdigkeit, Alopezie, Infektion, Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag.

Wechselwirkungen

Mit folgenden Verbindungen können bei der gleichzeitigen Anwendung mit Sorafenib Wechselwirkungen auftreten:

• Arzneimittel, die vorwiegend über den UGT1A1- (z. B. Irinotecan) oder UGT1A9-Stoffwechselweg metabolisiert bzw. ausgeschieden werden.
• Neomycin oder anderen Antibiotika, die größere ökologische Störungen der gastrointestinalen Mikroflora verursachen: Abnahme der Bioverfügbarkeit von Sorafenib möglich.
• Platin-basierte Chemotherapien: Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Sorafenib kombiniert mit Platin-basierten Chemotherapien behandelt wurden, wurde eine höhere Mortalität berichtet. Höhere Inzidenz von respiratorischem Versagen, Blutungen und infektartigen unerwünschten Ereignissen.

Kontraindikationen

Sorafenib darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben für Sorafenib eine Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen gezeigt. Sorafenib darf deshalb während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer dies ist eindeutig erforderlich. In diesem Fall muss eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fetus erfolgen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Tieren wurden Sorafenib und/oder seine Metabolite in die Milch ausgeschieden. Da Sorafenib Wachstum und
Entwicklung von Säuglingen schädigen könnte, dürfen Frauen während der Sorafenib-Behandlung nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sorafenib die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.