Sugammadex

Anwendung

Der Wirkstoff Sugammadex ist zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium verursachten neuromuskulären Blockade bei Erwachsenen indiziert.

Bei Kindern und Jugendlichen wird Sugammadex ausschließlich zur routinemäßigen Aufhebung einer durch Rocuronium ausgelösten neuromuskulären Blockade eingesetzt. Die Anwendung ist für Patienten von der Geburt bis zum Alter von 17 Jahren vorgesehen.

Anwendungsart

Sugammadex wird intravenös als einmalige Bolusinjektion verabreicht. Diese sollte zügig (innerhalb von 10 Sekunden) über einen bestehenden intravenösen Zugang verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Der Kern von Sugammadex ist groß genug, um die aminosteroiden nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blocker Rocuronium und Vecuronium darin aufzunehmen und diese im Inneren über nicht-kovalente hydrophobe Wechselwirkungen als wasserlösliche Einschlusskomplexe festzuhalten. Der Sugammadex-Rocuronium-Einschlusskomplex hat eine sehr hohe Assoziationskonstante (1,79 x 10 mol/L). Höhere Assoziationskonstanten bedeuten, dass die Affinität zwischen Molekülen größer ist.

Unter Verwendung dieser Assoziationskonstante wurde berechnet, dass das Verhältnis von Sugammadex-Rocuronium-Einschlusskomplexen zu Sugammadex-Rocuronium-Dissoziationen 25 Millionen zu 1 beträgt. Sobald Rocuronium an Sugammadex gebunden ist, kann es daher als irreversibel fixiert angesehen werden. Der Sugammadex-Vecuronium-Komplex hat eine 3-fach niedrigere Assoziationskonstante (5,72 x 10 mol/L) im Vergleich zu Sugammadex-Rocuronium. Vecuronium ist jedoch sechsmal wirksamer als Rocuronium und wird in niedrigeren Dosen verabreicht, so dass Sugammadex bei der Antagonisierung der Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockade und der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade gleichermaßen wirksam ist.

Durch die Einkapselung der neuromuskulären Blocker verringert sich die Plasmakonzentration von freiem Rocuronium und Vecuronium, wodurch ein Konzentrationsgradient zwischen dem Muskelgewebekompartiment und dem Plasma entsteht. Folglich bewegt sich freies Rocuronium und Vecuronium vom Muskelgewebekompartiment zum Plasma. Folglich gibt es eine schnelle Abnahme der Rocuronium- und Vecuronium-Konzentration am nikotinischen Acetylcholinrezeptor innerhalb der neuromuskulären Synapse. Dadurch kann die neuromuskuläre Aktivität wieder aufgenommen werden.

Sugammadex hemmt keine Acetylcholinesterase-ähnlichen traditionellen Gegenmittel wie Neostigmin; daher ist die gleichzeitige Verabreichung eines Antimuskarinikums wie Glycopyrrolat unnötig.

Pharmakokinetik

Resorption

• Sugammadex wird ausschließlich intravenös angewendet.
• Nach intravenöser Bolusgabe steht Sugammadex unmittelbar in wirksamer Konzentration zur Verfügung.

Verteilung

• Das Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion etwa 11 bis 14 Liter.
• Sugammadex bindet weder an Plasmaproteine noch an Erythrozyten.
• Auch der Komplex aus Sugammadex und Rocuronium zeigt keine relevante Protein- oder Zellbindung.
• Nach intravenöser Gabe im Dosisbereich von 1 bis 16 mg/kg weist Sugammadex eine lineare Pharmakokinetik auf.

Metabolismus

• Sugammadex wird nicht metabolisiert.
• In klinischen und präklinischen Studien wurden keine Metaboliten identifiziert.
• Sugammadex verbleibt chemisch unverändert im Organismus.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 2 Stunden.
• Die Plasma-Clearance liegt bei ungefähr 88 ml/min.
• Mehr als 90 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.
• Die Elimination erfolgt nahezu vollständig renal.
• Etwa 96 % der Dosis werden über den Urin ausgeschieden, davon mindestens 95 % in unveränderter Form.
• Über Fäzes oder Atemluft wird nur ein vernachlässigbarer Anteil ausgeschieden.
• Nach Gabe von Sugammadex kommt es zusätzlich zu einer verstärkten renalen Ausscheidung des komplexierten Rocuroniums.

Dosierung

Sugammadex darf nur durch einen Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht angewendet werden. Eine neuromuskuläre Überwachung wird empfohlen, um die Erholung der neuromuskulären Blockade zu beurteilen. Die Dosierung richtet sich nach der Tiefe der Blockade und nicht nach der Art der Anästhesie.

Erwachsene

• Routinemäßige Aufhebung bei tiefer Blockade: Bei Erholung auf mindestens 1 bis 2 Post-Tetanic Counts wird eine Dosis von 4 mg/kg Sugammadex empfohlen. Die mittlere Zeit bis zur Wiederherstellung eines T4/T1-Verhältnisses (Train-of-Four-Quotient) von 0,9 beträgt etwa 3 Minuten.
• Routinemäßige Aufhebung bei moderater Blockade: Bei Wiedererreichen des zweiten Reizes im Train-of-Four (T2) wird eine Dosis von 2 mg/kg Sugammadex empfohlen. Die mittlere Erholungszeit bis zu einem T4/T1-Verhältnis von 0,9 beträgt etwa 2 Minuten.
• Sofortige Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade: Bei klinischer Notwendigkeit zur sofortigen Antagonisierung wird eine Dosis von 16 mg/kg Sugammadex empfohlen. Wird diese Dosis etwa 3 Minuten nach Gabe von 1,2 mg/kg Rocuronium verabreicht, ist eine Erholung des T4/T1-Verhältnisses auf 0,9 innerhalb von etwa 1,5 Minuten zu erwarten. Für eine sofortige Aufhebung einer Vecuronium-induzierten Blockade liegen keine ausreichenden Daten vor.
• Wiederholte Verabreichung von Sugammadex: Bei erneutem Auftreten einer neuromuskulären Blockade nach initialer Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg wird eine erneute Dosis von 4 mg/kg empfohlen. Nach der zweiten Gabe ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Erholungszeit kann bei älteren Patienten leicht verlängert sein. Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. 
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosierung nicht angepasst werden. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich Dialyse wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung oder gleichzeitiger Gerinnungsstörung ist besondere Vorsicht geboten.
• Übergewichtige Patienten: Die Dosierung erfolgt auf Basis des tatsächlichen Körpergewichts, auch bei krankhaft adipösen Patienten. Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen.

Kinder und Jugendliche von Geburt bis 17 Jahre

• Allgemeine Hinweise: Zur Verbesserung der Dosiergenauigkeit kann Sugammadex auf eine Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden.
• Routinemäßige Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade bei tiefer Blockade: Bei Erholung auf mindestens 1 bis 2 Post-Tetanic Counts wird eine Dosis von 4 mg/kg empfohlen.
• Routinemäßige Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade bei moderater Blockade: Nach Wiedererreichen von T2 wird eine Dosis von 2 mg/kg empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Sugammadex auftreten können, zählen:

• Atemwegskomplikationen im Rahmen der Anästhesie: Beobachtet wurden unter anderem Husten, Abwehrreaktionen gegen den Endotrachealtubus und spontane Atembewegungen während oder nach der Narkose. Weitere mögliche Erscheinungen sind Weckreaktionen während des Eingriffs oder Husten während der Operation.
• Narkoseassoziierte Komplikationen: Zeichen eines Wiedererlangens der neuromuskulären Funktion können Bewegungen der Extremitäten oder des Körpers, Grimassieren sowie Saugen am Endotrachealtubus sein. Diese Ereignisse können auf eine zu geringe Narkosetiefe hinweisen.
• Prozedurale Komplikationen: Zu den berichteten Ereignissen zählen Husten, Bewegungen, Tachykardie, Bradykardie sowie Veränderungen der Herzfrequenz.
• Ausgeprägte Bradykardie: Nach Markteinführung wurden selten Fälle ausgeprägter Bradykardie beobachtet. In Einzelfällen kam es innerhalb weniger Minuten nach Gabe von Sugammadex zu Bradykardie mit Herzstillstand.

Gelegentliche Nebenwirkungen, die potenziell unter Sugammadex auftreten können, umfassen:

• Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen: Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie beobachtet. Das Spektrum reicht von lokalen Hautreaktionen bis zu schweren systemischen Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock. Beschriebene Symptome umfassen Flush, Urtikaria, erythematösen Hautausschlag, ausgeprägte Hypotonie, Tachykardie, Schwellung von Zunge oder Rachen, Bronchospasmus sowie obstruktive pulmonale Ereignisse. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Reaktionen wurden sowohl auf Sugammadex selbst als auch auf den Sugammadex-Rocuronium-Komplex berichtet.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Sugammadex zu beachten:

• Wechselwirkungen durch Verdrängung: Bestimmte Arzneimittel können Rocuronium oder Vecuronium aus dem Komplex mit Sugammadex verdrängen. In der Folge kann es zu einem Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade kommen. In diesem Fall ist eine ausreichende Beatmung sicherzustellen. Bei parenteraler Gabe potenziell verdrängender Arzneimittel innerhalb von etwa 7,5 Stunden nach Sugammadex sollte der Patient für mindestens 15 Minuten engmaschig überwacht werden.
• Toremifen: Toremifen besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu Sugammadex. Dadurch kann es zur Verdrängung von Rocuronium oder Vecuronium kommen. Die neuromuskuläre Erholung kann verzögert sein, insbesondere wenn Toremifen am Operationstag verabreicht wurde.
• Fusidinsäure: Die intravenöse Gabe von Fusidinsäure vor der Operation kann die Erholung der neuromuskulären Funktion verzögern. Bei postoperativer Anwendung ist ein Wiederauftreten der Blockade in der Regel nicht zu erwarten. Besondere Vorsicht ist bei erneuter Anwendung von Sugammadex erforderlich.
• Wechselwirkungen durch Einkapselung anderer Arzneimittel: Sugammadex kann die freie Plasmakonzentration bestimmter Wirkstoffe reduzieren und dadurch deren Wirksamkeit abschwächen. In solchen Fällen ist gegebenenfalls eine erneute Gabe, der Wechsel auf ein therapeutisch gleichwertiges Arzneimittel oder die Anwendung nicht medikamentöser Maßnahmen zu erwägen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Sugammadex kann die Konzentration freier Gestagene senken. Der Effekt entspricht funktionell einer vergessenen Einnahme eines oralen Kontrazeptivums. Dadurch kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein. Bei oralen Kontrazeptiva sollten die Hinweise zum Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme beachtet werden. Bei nicht oralen hormonellen Kontrazeptiva ist für 7 Tage zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden.
• Verstärkung einer residualen neuromuskulären Blockade: Postoperativ eingesetzte Arzneimittel können die Wirkung von Rocuronium oder Vecuronium verlängern oder verstärken. In diesen Fällen ist auf Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade zu achten. Bei Bedarf kann eine erneute Beatmung und eine weitere Gabe von Sugammadex erforderlich sein.
• Einfluss auf Labortests: Sugammadex beeinflusst Laboruntersuchungen in der Regel nicht. Möglich ist jedoch eine Beeinflussung von Serum-Gestagen-Bestimmungen kurz nach der Anwendung. Vorübergehende Verlängerungen von aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und PT/INR (Prothrombinzeit/International Normalized Ratio) wurden beobachtet, diese sind dosisabhängig, kurzfristig und in der Regel klinisch nicht relevant. In vitro wurden entsprechende Effekte auch bei gleichzeitiger Anwendung verschiedener Antikoagulanzien beschrieben.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff darf Sugammadex nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Sugammadex in der Schwangerschaft liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Dennoch sollte Sugammadex während der Schwangerschaft nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Stillzeit

Ob Sugammadex beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien wurde eine Ausscheidung in die Muttermilch nachgewiesen. Aufgrund der geringen oralen Resorption von Cyclodextrinen ist nach einmaliger Anwendung während der Stillzeit jedoch nicht mit relevanten Auswirkungen auf das gestillte Kind zu rechnen.

Es ist individuell zu entscheiden, ob das Stillen vorübergehend unterbrochen oder auf eine Behandlung mit Sugammadex verzichtet beziehungsweise diese ausgesetzt wird. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Für Sugammadex sind keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sugammadex zu beachten:

• Postoperative Überwachung: Nach Aufhebung einer neuromuskulären Blockade sollten Patienten unmittelbar postoperativ engmaschig überwacht werden. Dabei ist insbesondere auf Nebenwirkungen und ein mögliches Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zu achten.
• Atemfunktion und Beatmung: Eine künstliche Beatmung ist so lange fortzuführen, bis eine ausreichende Spontanatmung wiederhergestellt ist. Auch nach vollständiger Erholung der neuromuskulären Funktion kann eine Beatmung weiterhin erforderlich sein, da begleitend eingesetzte Anästhetika oder Opioide die Atemfunktion beeinträchtigen können. Tritt nach Extubation erneut eine neuromuskuläre Blockade auf, muss unverzüglich eine ausreichende Beatmung sichergestellt werden.
• Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade: In seltenen Fällen kann es nach initial erfolgreicher Aufhebung zu einer erneuten Blockade kommen. Das Risiko steigt insbesondere bei Anwendung niedrigerer als der empfohlenen Dosierungen. Eine ausreichende Dosierung entsprechend der Blockadetiefe ist daher zwingend erforderlich.
• Auswirkungen auf die Hämostase: Sugammadex kann vorübergehend zu leichten Verlängerungen von Gerinnungsparametern führen. Diese Veränderungen sind in der Regel kurzfristig und klinisch meist ohne Relevanz. Bei Patienten unter therapeutischer Antikoagulation oder mit bekannten Gerinnungsstörungen ist jedoch besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen sollte der Nutzen sorgfältig gegen ein mögliches Blutungsrisiko abgewogen und eine Überwachung der Gerinnungsparameter durchgeführt werden.
• Wiederholte Gabe neuromuskulär blockierender Substanzen: Nach Anwendung von Sugammadex müssen definierte Wartezeiten eingehalten werden, bevor Rocuronium oder Vecuronium erneut verabreicht werden. Erfolgt eine erneute Gabe zu früh, kann der Wirkungseintritt verzögert und die Wirkungsdauer verkürzt sein. Ist eine Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich, sollte bevorzugt ein nicht-steroidales Muskelrelaxans eingesetzt werden. Für die genauen Angaben der Wartezeiten wird auf die Fachinformationen des jeweiligen Herstellers verwiesen. 
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder Dialysepflicht wird die Anwendung von Sugammadex nicht empfohlen, da der Wirkstoff überwiegend renal eliminiert wird.
• Flache Narkose: Bei Aufhebung der neuromuskulären Blockade während laufender Narkose können Anzeichen einer zu geringen Narkosetiefe auftreten, wie Bewegungen oder Husten. In solchen Situationen kann eine zusätzliche Gabe von Anästhetika oder Opioiden erforderlich sein.
• Bradykardie: In seltenen Fällen wurden ausgeprägte Bradykardien bis hin zum Herzstillstand beobachtet. Eine engmaschige hämodynamische Überwachung ist erforderlich. Bei klinisch relevanter Bradykardie sollte eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin erfolgen.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Da Sugammadex nicht hepatisch metabolisiert wird, ist grundsätzlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung, insbesondere bei gleichzeitiger Gerinnungsstörung, ist jedoch besondere Vorsicht angezeigt.
• Anwendung auf Intensivstation: Für Patienten, die Rocuronium oder Vecuronium im intensivmedizinischen Setting erhalten haben, liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Anwendung in diesem Kontext wird daher nicht empfohlen.
• Einschränkung des Anwendungsbereichs: Sugammadex ist ausschließlich zur Aufhebung einer neuromuskulären Blockade durch Rocuronium oder Vecuronium vorgesehen. Es darf nicht zur Antagonisierung anderer nicht-steroidaler Muskelrelaxanzien wie Succinylcholin oder Benzylisochinolin-Derivate eingesetzt werden. Auch für andere steroidale Muskelrelaxanzien liegen keine ausreichenden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vor.
• Verlängerte Erholungszeit: Bestimmte klinische Zustände, wie kardiovaskuläre Erkrankungen, hohes Lebensalter oder ausgeprägte Ödeme, können die Erholungszeit nach Gabe von Sugammadex verlängern.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Es können Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Entsprechende Notfallmaßnahmen sollten jederzeit verfügbar sein.

Alternativen

In seiner direkten Wirkweise ist Sugammadex der einzige Wirkstoff, der zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade verwendet werden kann. 
Indirekte Antagonisten, welche jedoch bei tiefer neuromuskulärer Blockade nicht ausreichend wirksam sind, umfassen:

• Neostigmin
• Pyridostigmin
• Edrophonium