Talazoparib

Anwendung

Talazoparib ist zugelassen für die Behandlung eines HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn.

Patienten sollten vor der Therapie mit einem Anthrazyklin und/oder einem Taxan behandelt worden sein, sofern sie hierzu geeignet waren,. Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs sollten außerdem bereits eine endokrin-basierte Therapie erhalten haben oder für diese als ungeeignet eingestuft worden sein.

Anwendungsart

Talazoparib ist in Form von Hartkapseln unter dem Handelsnamen Talzenna zugelassen und für die orale Anwendung bestimmt. Das Medikament ist in den Stärken 0,25 mg und 1 mg erhältlich.

Wirkmechanismus

Talazoparib ist ein Inhibitor der Enzyme PARP-1 und PARP-2, die für die DNA-Reparatur von Tumorzellen verantwortlich sind. Das Arzneimittel wirkt über zwei Mechanismen zytotoxisch auf Krebszellen:

• Inhibition der katalytischen Aktivität der PARP
• „PARP trapping“, d.h. die Verhinderung der Dissoziation der gebundenen PARP-Proteine von der DNA-Läsion

Hierdurch wird die DNA-Reparatur, -Replikation und -Transkription verhindert und somit die Apoptose und/oder der Zelltod verursacht.

Pharmakokinetik

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der C_max(T_max) beträgt für Talazoparib im Allgemeinen 1 bis 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei mindestens 41% mit einer resorbierten Fraktion von mindestens 69%. Da Talazoparib bei allen pH-Werten zwischen 1 und 6,8 ausreichend löslich ist, wird keine Auswirkung säurereduzierender Arzneimittel auf die Talazoparib-Exposition erwartet. Eine Einnahme zusammen mit fettreicher, kalorienreicher Nahrung reduzierte die mittlere C_max von Talazoparib um etwa 46%, die mediane T_max verzögerte sich von 1 auf 4 Stunden, während die AUC_inf nicht betroffen war, so dass Talazoparib mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.

Verteilung

Das populationsgemittelte apparente Verteilungsvolumen (Vss/F) für Talazoparib betrug 420l. In vitro wird Talazoparib über einen Konzentrationsbereich von 0,01μM bis 1μM zu etwa 74% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Talazoparib unterliegt einer minimalen hepatischen Metabolisierung beim Menschen. Es wurden keine wichtigen zirkulierenden Metaboliten im Plasma identifiziert.

Elimination

Talazoparib wird unverändert hauptsächlich renal eliminiert (passive Filtration und aktive Sekretion). P-gp ist wahrscheinlich an der aktiven renalen Sekretion von Talazoparib beteiligt. Die mittlere (± Standardabweichung) terminale Plasma-Halbwertszeit von Talazoparib betrug 90 (± 58) Stunden und die populationsgemittelte (intersubjektive Variabilität) apparente orale Clearance (CL/F) 6,5 (31%) l/h bei Krebspatienten. Unverändertes Talazoparib wurde hauptsächlich (55% der verabreichten Dosis) über den Urin ausgeschieden. Über die Fäzes wurden 14 % des unveränderten Talazoparibs ausgeschieden. Alter, Geschlecht und Körpergewicht scheinen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK von Talazoparib zu haben.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die CL/F von Talazoparib bei asiatischen Patienten höher als bei nicht-asiatischen Patienten. Dies führte zu einer um 19% niedrigeren Exposition (AUC) bei asiatischen Patient

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer (eGFR 30 – < 60 ml/min) bzw. schwerer (eGFR < 30 ml/min) Niereninsuffizienz erhöhte sich die Gesamtexposition gegenüber Talazoparib (AUC0-24) nach mehreren Dosen einmal täglich  im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion(eGFR ≥ 90 ml/min) um jeweils 92% bzw. 169%. Die C_max  erhöhte sich um jeweils 90% bzw. 107%.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg Talazoparib einmal täglich. Die Therapie sollte bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥ 25 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, waren:

• Fatigue (57,1%)
• Anämie (49,6%)
• Übelkeit (44,3%)
• Neutropenie (30,2%)
• Thrombozytopenie (29,6%)
• Kopfschmerzen (26,5%)

Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen des Grads ≥ 3 von Talazoparib waren:

• Anämie (35,2%)
• Neutropenie (17,4%)
• Thrombozytopenie (16,8%)

Wechselwirkungen

Talazoparib ist ein Substrat der Arzneimitteltransporter P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. Hieraus ergeben sich folgende Wechselwirkungen mit:

P-gp-Inhibitoren (Erhöhung der Talazoparib-Exposition möglich) wie z.B:

• Amiodaron
• Carvedilol
• Chinidin
• Clarithromycin
• Cobicistat
• Darunavir
• Dronedaron
• Erythromycin
• Indinavir
• Itraconazol
• Ketoconazol
• Lapatinib
• Lopinavir
• Propafenon
• Ranolazin
• Ritonavir
• Saquinavir
• Telaprevir
• Tipranavir
• Verapamil

P-gp-Induktoren (Verringerung der Talazoparib-Exposition möglich) wie z.B.:

• Carbamazepin
• Phenytoin
• Johanniskraut

Kontraindikation

Talazoparib darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigen für Talazoparib eine embryofetale Toxizität, weshalb eine Verabreichung an Schwangere den Fötus schaden kann. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Talazoparib in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Talazoparib könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da nach der Gabe Fatigue/Asthenie oder Schwindel auftreten können.

Studienlage

EMBRACA

EMBRACA (NCT01945775) ist die bislang größte Studie zur PARP-Monotherapie bei Patienten mit BRCA-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs. An der internationalen klinischen Phase-III-Studie nahmen 431 Patienten teil. Den Patienten wurden bis zu drei vorherige Chemotherapien gewährt, einschließlich platinbasierter Therapien.

Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung 2:1) entweder Talazoparib (n=287) oder eine Einzelwirkstofftherapie (n=144) mit Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin. 54% der Teilnehmer hatten eine hormonrezeptorpositive Erkrankung und 46% einen dreifach negativen Brustkrebs.

Gesamtüberlebensanalyse

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 44,9 Monaten für die Talazoparib-Gruppe und 36,8 Monaten für die Chemotherapie-Gruppe waren 216 mit Talazoparib behandelte Patienten und 108 mit Chemotherapie behandelte Patienten verstorben. Die Interpretation der Gesamtüberlebensergebnisse kann durch nachfolgende Behandlungen verfälscht worden sein, so dass zwei Sensitivitätsanalysen durchgeführt wurden, die den nachfolgenden PARP-Inhibitor und/oder die Platintherapie berücksichtigten. Die Analyse legt nahe, dass die Gesamtüberlebensanalyse den Behandlungsnutzen von Talazoparib unterschätzt hat.

Weiterhin berichteten Patienten, die Talazoparib erhielten über eine längere Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität als Patienten im Chemotherapie-Arm (26,3 Monate vs. 6,7 Monate.

Sicherheitsprofil

Hämatologische Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades traten bei 56,6% der Patienten auf, die Talazoparib erhielten und bei 38,9% der Patienten unter Chemotherapie. Die meisten unerwünschten Ereignisse 3. oder 4. Grades, über die in der Talazoparib-Gruppe berichtet wurden, waren hämatologisch und wurden meist erfolgreich durch Dosisanpassungen behandelt. Das häufigste hämatologische unerwünschte Ereignis bei Patienten, die Talazoparib erhielten, war eine Anämie (54,9% unter Talazoparib, 19,0% der Patienten unter Chemotherapie.

Das erweiterte Follow-up zeigte für Talazoparib eine statistisch signifikante Gesamt-Verbesserung und eine zeitliche Verzögerungen einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung sowohl des allgemeinen Gesundheitszustands, der Lebensqualität und der Brustsymptome.

Zusammenfassung

Daten der klinischen Phase-III-EMBRACA-Studie zeigen, dass Talazoparib keinen statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem BRCA-mutiertem Brustkrebs ergab. Die meisten in die Studie einbezogenen Patienten erhielten anschließend systemische Therapien, die möglicherweise die Analyse der Überlebensergebnisse beeinflusst haben. Die Studie bestätigte jedoch frühere Ergebnisse, die zeigten, dass Talazoparib die von Patienten gemeldeten Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität gegenüber verfügbaren Chemotherapien verbesserte und ein tolerierbares Sicherheitsprofil aufweist.