Tebentafusp

Anwendung

Eine Behandlung mit Tebentafusp (Kimmtrak) kann bei erwachsenen Patienten erfolgen, die positiv sind auf humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-A*02:01 und ein inoperables (nicht chirurgisch entfernbares) oder metastasiertes Aderhautmelanom haben.

Anwendungsart

Kimmtrak ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 15 bis 20 Minuten.

Wirkmechanismus

Tebentafusp ist ein bispezifisches Protein, das aus einem löslichen T-Zell-Rezeptor (TCR) besteht, der mit einer Anti-CD3-Immuneffektorfunktion fusioniert ist. Der T-Zell-Rezeptor von Tebentafusp zielt spezifisch auf gp100 ab, ein Antigen, das in Melanozyten und Melanomen exprimiert wird. Die Effektordomäne bindet an den CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen.

Hierdurch wird eine immunologische Synapse gebildet, welche unabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen führt. Die durch Tebentafusp aktivierten polyklonalen T-Zellen setzen schließlich inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, die zur direkten Lyse von Tumorzellen des Uveamelanoms führen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Innerhalb eines Dosisbereichs von 20 μg bis 68 μg scheint die Pharmakokinetik von Tebentafusp linear und dosisproportional zu sein.
• Nach wöchentlicher intravenöser Infusion bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom erreichte die maximale Plasmakonzentration (Cmax ) 4,2-13,7 ng/ml unmittelbar am Ende der Infusion (t = 0,5 Stunden).
• Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema zeigte sich unter den therapeutischen Zieldosen keine Akkumulation.

Verteilung

• Tebentafusp zeigte keine umfangreiche Verteilung aber ein dem Blutvolumen vergleichbares Verteilungsvolumen (5,25 l).

Metabolisierung

• Der Stoffwechselweg von Tebentafusp wurde bislang nicht untersucht.
• Es ist davon auszugehen, dass Tebentafusp ähnlich wie andere therapeutische Proteine über katabolische Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

• Die Ausscheidung von Tebentafusp wurde bislang nicht vollständig untersucht.
• Aufgrund seiner Molekülgröße, die nahe der Größenausschlussgrenze der glomerulären Filtration liegt, können geringe Mengen Tebentafusp mit dem Urin ausgeschieden werden.
• Nach der Anwendung von Tebentafusp bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom lag die geschätzte systemische Clearance bei 4,29 l/Tag, mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 bis 8 Stunden

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich. Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, wie dies für den Patienten einen klinischen Vorteil bietet und keine unzumutbare Toxizität auftritt.

Nebenwirkungen

In der klinischen Phase-III-Studie waren behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Kimmtrak beherrschbar und stimmten mit dem vorgeschlagenen Mechanismus überein. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher waren Hautausschlag (18%), Fieber (4%) und Juckreiz (5%).

Bei <1% der mit Kimmtrak behandelten Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) von Grad 3 auf, das im Allgemeinen jedoch gut behandelbar war.

Wechselwirkungen

Da es bei Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp zur vorübergehenden Freigabe von Zytokinen kommt, was CYP450-Enzyme unterdrücken kann, ist das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen jeweils während der ersten 24 Stunden nach den ersten drei Dosen Tebentafusp bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten. Dies gilt vor allem für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Warfarin, Ciclosporin).

Kontraindikationen

Tebentafusp darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tebentafusp bei Schwangeren vor. Mit Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Die Anwendung von Tebentafusp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens eine Woche nach der letzten Dosis Tebentafusp eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tebentafusp/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll
während der Behandlung mit Tebentafusp unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Tebentafusp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Prämedikation

Zur Risikoreduktion einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten, kann diesem vor der Infusion Flüssigkeit intravenös verabreicht werden.

Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der Kortikosteroid-Dosis zu erwägen

Alternativen

Weitere etablierte Therapien für die Behandlung von Uvealmelanom sind Dacarbazin, Ipilimumab oder Pembrolizumab.

Eine am 23. September 2021 im NEJM veröffentlichte Studie (NCT03070392) zeigte, dass das mediane Gesamtüberleben bei Anwendung von Tebentafusp 21,7 Monate betrug im Vergelich zu 16 Monaten für Patienten in der Kontrollgruppe (Dacarbazin, Ipilimumab oder Pembrolizumab).