Tegafur
Das Zytostatikum Tegafur ist ein Prodrug von Fluorouracil (5-FU) und ein Pyrimidin-Analogon, das in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkarzinom eingesetzt wird.
Tegafur : Übersicht
Anwendung
Tegafur ist in Kombination mit Cisplatin für die Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs indiziert.
Wirkmechanismus
Tegafur ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der zur Wirkstoffgruppe der Antimetabolite gezählt wird. Der Wikrstoff stört die 2'-Desoxythymidylat (DTMP)-Synthese im Pyrimidinweg, was zu einer Hemmung der DNA-Synthese führt. Die Transformation von 2'-Desoxyurindylat (dUMP) zu 2'-Desoxythymidylat (dTMP) ist essenziell für die Synthese von DNA und Purinen. Die Thymidylat-Synthase katalysiert die Umwandlung von dUMP zu dTMP, einem Vorläufer von Thymidintriphosphat (TTP), einem der vier für die DNA-Synthese erforderlichen Desoxyribonukleotide.
Tegafur wird nach der Anwendung zunächst in den aktiven Metaboliten Fluorouracil (5-FU) metabolisiert. In Tumorzellen wird 5-FU schließlich u.a. zu 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat (FdUMP) phosphoryliert. FdUMP und reduziertes Folat werden an die Thymidylatsynthase gebunden, was zur Bildung eines ternären Komplexes führt, der die DNA-Synthese hemmt. Außerdem wird 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP) in die RNA eingebaut, wodurch die RNA-Funktionen gestört werden.
Pharmakokinetik
Resorption
- Tegafur zeigt dosisproportionale pharmakokinetische Eigenschaften.
- Tegafur wird schnell und gut in den systemischen Kreislauf resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung.
Verteilung
- Das Verteilungsvolumen beträgt 16 l/m2, basierend auf dem scheinbaren Verteilungsvolumen und Daten zur Ausscheidung im Urin von Tegafur.
- Tegafur wird zu 52,3% an Serumproteine gebunden; 5-FU wird zu 18,4% an Proteine gebunden.
Metabolisierung
- Hepatisches CYP2A6 ist das vorherrschende Enzym, das die 5-Hydroxylierung von Tegafur vermittelt, um 5'-Hydroxytegafur zu erzeugen. Dieser Metabolit ist instabil und unterliegt einem spontanen Abbau zu 5-FU
- 5-FU wird durch das Leberenzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) schnell metabolisiert.
Elimination
- Nach oraler Gabe werden etwa weniger als 20% des gesamten Tegafurs unverändert im Urin ausgeschieden.
- Die Eliminationshalbwertszeit von Tegafur beträgt etwa 11 Stunden.
Dosierung
Die empfohlene Standarddosis in Kombination mit Cisplatin beträgt 25 mg/m2 Tegafur zweimal täglich, morgens und abends, für 21 aufeinander folgende Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause (1 Behandlungszyklus). Dieser Behandlungszyklus wird alle 4 Wochen wiederholt.
Nebenwirkungen
Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher mit Häufigkeiten von mindestens 10%) von Tegafur in Kombination mit Cisplatin sind:
- Neutropenie
- Anämie
- Müdigkeit
Kontraindikationen
Folgende Kontraindikationen sind bei der Anwendung von Tegafur zu beachten:
- Überempfindlichkeit gegen Tegafur
- Schwere und unerwartete Nebenwirkungen gegen Fluoropyrimidin-Therapie in der Anamnese
- Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)
- Schwangerschaft und Stillzeit.
- Schwere Knochenmarksuppression (schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie
- Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
- Gleichzeitige Gabe von anderen Fluoropyrimidinen
- Behandlung mit DPD-Hemmern innerhalb von 4 Wochen, einschließlich Sorivudin oder chemisch verwandte Analoga wie Brivudin
