Tezacaftor

Anwendung

Tezacaftor wird in Kombination mit Ivacaftor (Symkevi) zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A➔G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G➔A, 3272-26A➔G und 3849+10kbC➔T.

Wirkmechanismus

Tezacaftor ist ein selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Tezacaftor verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTR-Formen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport führt.

Pharmakokinetik

Resorption
Nach Gabe einer Kombination aus tezacaftor und Ivacaftor an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme erreichte die Resorption von Tezacaftor nach einem medianen Zeitraum von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) ihre Höchstkonzentration (t_max). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symkevi und Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.

Verteilung
Tezacaftor wird zu etwa 99% an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

Biotransformation
Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf und trugen zu 15%, 31% bzw. 33% der Gesamtradioaktivität bei. Unter Steady-State-Bedingungen ist die Exposition gegenüber jedem dieser Metaboliten, M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ, um etwa das 1,5-Fache höher als gegenüber Tezacaftor. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.

Elimination
Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden. Die Mittelwerte (SD) der Eliminationshalbwertszeiten von M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ waren ähnlich wie die der Muttersubstanz. Die Mittelwerte (SD) der Eliminationshalbwertszeiten von M1-IVA und M6-IVA betrugen 11,3 (2,12) h bzw. 14,4 (6,14) h.

Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der größte Teil der Dosis (72%) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14% wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.

Eingeschränkte Leberfunktion
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36% und eine Zunahme der C_max um 10% sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor um 50% im Vergleich zu gesunden Probanden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Behandlungsschema empfohlen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Symkevi (Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg) morgens und eine Tablette Ivacaftor 150 mg abends, die im Abstand von etwa 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor in den gepoolten, placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren Kopfschmerzen (14% versus 12% unter Placebo) und Nasopharyngitis (12% versus 10% unter Placebo).

Wechselwirkungen

Bei der Therapie mit Tezacaftor kann es bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Verbindungen zu Wechselwirkungen kommen:

• CYP3A-Induktoren: Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen.
• CYP3A-Inhibitoren: Eine Anpassung der Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird.
• P-gp-Inhibitoren: Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden.
• CYP1A2 und CYP2B6-Substrate: Das Potenzial von Tezacaftor-Metaboliten zur Induktion von CYP1A2 und CYP2B6 und zur Verringerung der Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden, wurde nicht in vollem Umfang geprüft. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von CYP1A2 (wie Theophyllin) oder CYP2B6 (wie Bupropion) mit einer geringen therapeutischen Breite ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen.

Kontraindikation

Tezacaftor darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tezacaftor oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Tezacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung vor. Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Anwendungshinweise

Katarakte

Unter der Behandlung von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei Kindern und Jugendlichen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle werden deshalb Augenuntersuchungen empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden.