Theophyllin

Anwendung

Der Wirkstoff Theophyllin ist ein Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum und wird gegen chronisches Asthma und chronische obstruktive Lugenerkrankungen (COPD) eingesetzt.

Wirkmechanismus

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Hemmung der Phosphodiesterase, welche zu einem intrazellulären Anstieg von cAMP führt, spielt scheinbar nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus an Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium.

Theophyllin führt zu folgenden Wirkungen auf das respiratorische System:

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße
• Besserung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen
• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion
• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion
• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion

Pharmakokinetik

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Der Wirkstoff besitzt eine geringe therapeutische Breite und die wirksame Serumkonzentration liegt bei 5 – 12 µg/ml. Eine Serumkonzentration über 20 µg/ml darf nicht überschritten werden. Sobald der Mindestserumspiegel von ca. 5 μg/ml erreicht ist, tritt innerhalb von Minuten die bronchodilatorische Wirkung ein. Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt etwa 60% und bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%. Die Substanz verteilt sich in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Theophyllin wird hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Unter den drei Hauptmetaboliten ist 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) noch pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Interindividuelle Unterschiede in der hepatischen Metabolisierung durch z. B. Lebensalter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchen (CYP1A2-Induktion), weitere Arzneimittel, Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber und Virusinfektionen können Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich beeinflussen. Als Beispiel beträgt die Plasma-Halbwertszeit bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 – 9 Stunden, bei Rauchern 4 – 5 Stunden, bei Kindern 3 – 5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Dosierung

Theophyllin sollte individuell nach der Wirkung dosiert werden und anhand der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 μg/ml). Bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen sind Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels angezeigt. Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin hinsichtlich einer Dosisverminderung zu  berücksichtigen. 

Da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird, ist für die Ermittlung der Dosis das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen. Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Eine Besonderheit gilt für Raucher. Diese benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrateerhöht ist. Wird das Rauchen während der Therapie eingestellt, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten ist die Theophyllin-Ausscheidung häufig verlangsamt und es kann gegebenenfalls zu einer Akkumulation des Wirkstoffes kommen:

• Herzinsuffizienz
• schwerer Sauerstoffmangel 
• Lungenentzündung
• Virusinfektion (insbesondere  Influenza),
• Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden

Kinder

Kinder ab 6 Monaten benötigen im Vergleich zu nicht rauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da ihre Eliminationsrate höher ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt, wodurch die Anwendung mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden ist und deshalb durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden soll.

Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Theophyllin kann es sehr häufig: (≥ 1/10) zu folgenden unerwünschten Wirkungen kommen:

• Veränderungen der Serumelektrolyte,insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serumcalcium, Hyperglykämie, Hyperurikämie
• Kopfschmerzen, Agitation, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Schwindel
• Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Hypotonie
• Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• verstärkte Diurese, Anstieg von Serumkreatinin

Wechselwirkungen

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Theophyllin mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.

Da Theophyllin in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen. Theophyllin wirkt zudem synergistisch mit anderen Xanthin-haltigen Medikamenten, Beta-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Da Rauchen zu einer Induktion von CYP1A2 führt, weist Theophyllin bei Rauchern eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit auf.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Verbindungen kann es zu einer verminderten Bioverfügbarkeit sowie eine verminderten Wirksamkeit von Theophyllin kommen:

• Aminoglutethimid
• Barbiturate wie z. B. Pheno- oder Pentobarbital und Primidon
• Carbamazepin
• Hypericinhaltige Arzneimittel (Johanniskraut [Hypericum perforatum])
• Phenytoin und Phosphenytoin
• Rifampicin und Rifapentin
• Ritonavir
• Sulfinpyrazon

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen.

Ein verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit Gefahr einer Überdosierung und auch einem vermehrten Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

• Aciclovir
• Allopurinol, Febuxostat
• Alpha-Interferon, Peginterferon alpha
• Calciumkanalantagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem)
• Chinolone und Fluorchinolone (Gyrase-Hemmstoffe, besonders Ciprofloxacin, Enoxacin, Pefloxacin)
• Cimetidin, Ranitidin
• Disulfiram
• Etintidin
• Fluvoxamin
• Idrocilamid
• Imipenem (besonders Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems wie Krämpfe sind zu erwarten: Senkung der Krampfschwelle des Gehirns)
• Influenza- und BCG-Vakzine
• Isonikotinsäurehydrazid
• Makrolid-Antibiotika (besonders Erythromycin und Troleandomycin; Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin)
• Mexiletin
• orale Kontrazeptiva
• Pentoxifyllin
• Phenylpropanolamin
• Propafenon
• Propranolol
• Rofecoxib
• Thiabendazol
• Ticlopidin
• Viloxazin
• Zafirlukast
• Zileuton

Die Wirkung folgender Arzneimittel kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden:

• Adenosin
• Benzodiazepine
• Beta-Rezeptorenblocker
• Lithiumcarbonat

Es liegen zudem Hinweise vor, dass bei gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Fluorchinolonen oder Imipenem eine Senkung der Krampfschwelle auftreten kann.

Kontraindikation

Theophyllin darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels
• bei frischem Herzinfarkt
• bei akuten tachykarden Arrhythmien
• von Kindern unter 6 Monaten

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des 1. Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, weshalb in dieser Zeit eine Anwendung von Theophyllin vermieden werden sollte. Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, sodass eine Dosisreduktion zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann. Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über und es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.
Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Theophyllin das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.