Thiotepa

Anwendung

Thiotepa wird zusammen mit anderen Chemotherapeutika verwendet, um eine Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation bei hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen zu erreichen.

Darüber hinaus wird es eingesetzt, wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation zur Behandlung von soliden Tumoren bei Erwachsenen und Kindern erforderlich ist.

Wirkmechanismus

Thiotepa ist ein Alkylans und chemisch mit Stickstoff-Lost-Derivaten verwandt. Es verursacht DNA-Schäden, indem es an das N7-Atom von Guanin in der DNA bindet und dadurch Alkylgruppen abgibt. Dadurch entstehen sogenannte "Cross-Links" in der DNA, die zu Fehlfunktionen bei der Replikation und Transkription führen. Die resultierenden DNA-Schäden führen zur Hemmung der Zellteilung und -vermehrung und damit zum Absterben der Krebszellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Thiotepa wird aufgrund seiner Säureinstabilität nicht oral verabreicht und wird unzuverlässig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Verteilung

• Thiotepa ist lipophil und verteilt sich schnell im Körper, das Verteilungsvolumen ist hoch und beträgt 40,8 l/m² bis 75 l/m².
• Die nicht proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70-90% und es gibt eine minimale Albuminbindung von 10-30%.
• Thiotepa erreicht eine hohe Konzentration im Liquor.

Metabolisierung

• Thiotepa wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.
• Die Cytochrom P450 Isoenzymfamilien CYP2B und CYP3A wandeln Thiotepa zu seinem aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid) um.
• Weitere aktive Alkylanzien-Metaboliten spielen möglicherweise eine Rolle bei der Antitumoraktivität.

Elimination

• Thiotepa wird im Urin ausgeschieden und hat eine Eliminationshalbwertszeit von 1,5 bis 4,1 Stunden.
• Die Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5% für den unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11% für TEPA und Thiotepa-Mercapturat.
• Es gibt keine Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei hohen Dosen von Thiotepa.

Besondere Patientengruppen

• Die Pharmakokinetik von Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m² behandelt werden, oder Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen.
• Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.

Dosierung

Erwachsene:

• Autologe HSZT für hämatologische Erkrankungen: 125-300 mg/m²/Tag für 2-4 Tage, kumulative Dosis von 900 mg/m² nicht überschreiten.
• Autologe HSZT für solide Tumoren: 120-250 mg/m²/Tag für 2-5 Tage, kumulative Dosis von 800 mg/m² nicht überschreiten.
• Allogene HSZT für hämatologische Erkrankungen: 185-481 mg/m²/Tag für 1-3 Tage, kumulative Dosis von 555 mg/m² nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche:

• Autologe HSZT für solide Tumoren: 150-350 mg/m²/Tag für 2-3 Tage, kumulative Dosis von 1050 mg/m² nicht überschreiten.
• Allogene HSZT für hämatologische Erkrankungen: 125-250 mg/m²/Tag für 1-3 Tage, kumulative Dosis von 375 mg/m² nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen:

• Bei Nierenfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber Vorsicht ist geboten.
• Bei Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten, insbesondere bei schwerer Beeinträchtigung.
• Keine spezielle Dosierungsanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Nebenwirkungen

Thiotepa bedingt zahlreiche Nebenwirkungen, die zum Teil schwerwiegend sein können. Zu den Nebenwirkungen zählen u.a.:

• Myelosuppression,einschließlich Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie
• Alopezie
• Venookklusive Lebererkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht
• Übelkeit und Erbrechen
• Stomatitis
• Diarrhö
• Arrhythmie
• Ototoxizität
• Idiopathisches Pneumoniesyndrom
• Mucositis
• Asthenie
• Fieber
• Infektionen
• Hautausschlag
• Myalgie, Arthralgie

Kontraindikationen

Thiotepa besitzt folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffen

Anwendungshinweise

• Thiotepa führt zu schwerer Myelosuppression, einschließlich Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie
• Das Blutbild muss während der Behandlung und bis zur Normalisierung kontrolliert werden
• Regelmäßige Überwachung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl wird empfohlen
• Antiinfektiva sollten zur Infektionsprävention und -behandlung bei Neutropenie in Betracht gezogen werden
• Vorsicht bei Leberfunktionsstörung, regelmäßige Kontrolle von Leberparametern wird empfohlen
• Patienten mit Strahlentherapie, Chemotherapie oder Stammzelltransplantation haben erhöhtes Risiko für venookklusive Lebererkrankung
• Vorsicht bei Patienten mit Herzerkrankungen oder Nierenerkrankungen in der Anamnese, regelmäßige Überwachung wird empfohlen
• Thiotepa kann pulmonale Toxizität verursachen und Lungentoxizität anderer Zytostatika verstärken
• Frühere Gehirn- oder kraniospinale Bestrahlung kann toxische Reaktionen begünstigen
• Patienten müssen über erhöhtes Risiko für sekundäre Krebserkrankung aufgeklärt werden
• Keine gleichzeitige Anwendung mit bestimmten Lebendimpfstoffen, Phenytoin und Fosphenytoin
• Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren sorgfältige klinische Überwachung empfohlen
• Thiotepa kann die Fertilität beeinträchtigen, männliche Patienten sollten Spermien kryokonservieren und während und bis zu einem Jahr nach der Behandlung kein Kind zeugen.

Alternativen

Für die Konditionierung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen werden neben Thiotepa in der Regel auch Zytostatika wie Busulfan, Fludarabin, Melphalan, Cyclophosphamid eingesetzt, manchmal auch in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung.

Für die Behandlung von soliden Tumoren bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit hochdosierter Chemotherapie und anschließender HSZT können ebenfalls Zytostatika wie Ifosfamid, Carboplatin oder Etoposid verwendet werden.

Die Wahl der Medikamente hängt von der Art und dem Stadium des Tumors ab.