Tilidin

Anwendung

Tilidin wird zur Behandlung starker und sehr starker Schmerzen angewendet, in der Regel in Kombination mit dem Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon (um einen möglichen Missbrauch von Tilidin vorzubeugen). Tilidin eignet sich besonders zur Behandlung chronischer Schmerzen. Der WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie stuft Tilidin als schwaches Opioid-Analgetikum (Stufe II) gegen mittelstarke Schmerzen ein. Im Vergleich zu Morphin ist es etwa 5-mal schwächer.

Tilidin wird im BtMG unter Anlage III (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel) aufgelistet. Kombinationspräparate mit Naloxon unterliegen nur dann nicht dem BtMG, wenn sie in festen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe vorliegen.

Anwendungsart

Tilidin Retardtabletten werden unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. 

Die Retardtabletten Tilidin 50/4 retard und 100/8 retard dürfen nicht geteilt werden, um die gleichmäßige Wirkstofffreisetzung zu gewährleisten.

Wirkmechanismus

Tilidin ist ein synthetisches Opioid-Analgetikum, das zur Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen eingesetzt wird. Es ist ein Prodrug, das im Körper hauptsächlich in der Leber durch Cytochrom P450-Enzyme (CYP3A4 und CYP2C19) zu seinem aktiven Metaboliten Nortilidin metabolisiert wird. Nortilidin bindet an die µ-Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS), was zu einer Modulation der Schmerzübertragung und -wahrnehmung führt.

Durch die Aktivierung der µ-Opioidrezeptoren inhibiert Tilidin die Freisetzung von Neurotransmittern wie Substanz P, GABA, Dopamin, Noradrenalin und Acetylcholin, die an der Übertragung des Schmerzsignals beteiligt sind. Diese Hemmung führt zu einer verminderten Weiterleitung von Schmerzsignalen im Rückenmark und Gehirn, was letztlich die Schmerzwahrnehmung reduziert.

Zusätzlich zu seiner analgetischen Wirkung kann Tilidin eine euphorisierende Wirkung haben, die auf die Freisetzung von Dopamin im Gehirn zurückzuführen ist, was bei der Entwicklung von Abhängigkeit und Missbrauch eine Rolle spielen kann.

Um das Missbrauchspotenzial zu verringern, wird Tilidin in Deutschland üblicherweise als Kombinationspräparat mit Naloxon vermarktet, einem Opioid-Antagonisten, der bei oraler Einnahme durch den First-Pass-Effekt größtenteils deaktiviert wird, wodurch Tilidin seine Wirkung entfalten kann. Bei parenteraler Aufnahme hingegen wird Naloxon aktiv und kann die Wirkung von Tilidin blockieren, um Missbrauch durch Injektion zu verhindern.

Pharmakokinetik

Resorption

• Tilidin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert.
• Tilidin unterliegt einem starken First-Pass-Effekt in der Leber.

Verteilung

• Tilidin wird schnell im Körper verteilt, vor allem in das Gehirn. 
• Die Proteinbindung von Tilidin und seinen Metaboliten ist gering, was eine schnelle Verteilung im Gewebe ermöglicht.

Metabolismus

• Tilidin wird vorwiegend in der Leber durch das Cytochrom-P450-System (hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C19) in Nortilidin und weiter in Bisnortilidin metabolisiert.
• Eine Hemmung der CYP-Enzyme durch andere Medikamente kann die Bildung und Elimination von Nortilidin beeinflussen und somit die Wirksamkeit von Tilidin verändern.
• Der aktive Metabolit Nortilidin ist für die analgetische Wirkung verantwortlich, welche nach 10-15 Minuten eintritt.
• Nach oraler Gabe von 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon wird in ca. 25-50 Minuten das Wirkungsmaximum erreicht. Die Wirkdauer wird mit 4-6 Stunden angegeben.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nortilidin 3-5 Stunden.
• Tilidin und seine Metaboliten werden überwiegend renal (90%) ausgeschieden.
• Nur ein kleiner Teil wird über die Fäzes ausgeschieden.

Leberinsuffizienz

• Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die maximale Konzentration von Nortilidin im Plasma geringer, und die Halbwertszeit ist verlängert.
• In schweren Fällen von Leberinsuffizienz kann die Umwandlung von Tilidin in Nortilidin so stark beeinträchtigt sein, dass die analgetische Wirkung reduziert wird. Zudem kann Naloxon, das nicht ausreichend metabolisiert wird, die Wirkung von Nortilidin weiter abschwächen.

Dosierung

Tilidin ist in Kombination mit Naloxon in verschiedenen Arzneiformen in folgenden Dosierungen verfügbar:

Retardtabletten (Tilidinhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid)

• 50 mg/4 mg
• 100 mg/8 mg
• 150 mg /12 mg
• 200 mg/16 mg

Tropfen/Lösung zum Einnehmen (Tilidinhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid)

• 50 mg/4 mg (pro 20 Tropfen bzw. 4 Pumphübe)

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren

• Initialdosis: 100 mg Tilidinhydrochlorid (retardiert), 2-mal täglich im 12-Stunden-Intervall.
• Opioidnaive Patienten: Anfangsdosis kann mit 50 mg Tilidinhydrochlorid (retardiert), 2-mal täglich ausreichend sein.
• Dosiserhöhung: Optional, schrittweise bis zur individuellen Erhaltungsdosis.
• Erhaltungsdosis: 100 mg bis maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid (retardiert).
• Besondere Fälle: Bei Bedarf kann die Maximaldosis überschritten oder das Einnahmeintervall verkürzt werden, um eine adäquate Schmerzkontrolle zu erreichen, solange die Nebenwirkungen tolerierbar bleiben.

Anwendungsdauer

• Langzeittherapie: Es gibt dokumentierte Erfahrungen für eine Anwendung über mehr als zwei Jahre.
• Absetzen: Nach längerer Anwendung schrittweises Absetzen, z. B. Dosisreduktion um 50% pro Woche.

Kinder (2 - 14 Jahre)

• Mindestdosis: Nicht weniger als drei Tropfen (entspricht 7,5 mg Tilidinhydrochlorid).
• <20 kg Körpergewicht: 0,5 mg Tilidinhydrochlorid pro kg Körpergewicht, bis zu viermal täglich.
• >20 kg Körpergewicht: 0,7 mg Tilidinhydrochlorid pro kg Körpergewicht, bis zu viermal täglich.

Kinder unter 2 Jahren

• Keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung.

Dosisanpassung

• Eingeschränkte Nierenfunktion: Keine Dosisänderung erforderlich.
• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Besondere Hinweise

• Kleinste analgetisch wirksame Dosis wählen.
• Bei Langzeittherapie mit festem Zeitplan: Arzneimittel mit langer Wirkdauer verwenden.
• Kein abruptes Absetzen nach längerer Therapie, sondern schrittweise Reduktion der Dosis (z. B. um 50% pro Woche).

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Tilidin können Symptome wie Schwindel, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, Unruhe, Hyperreflexie, Hyperventilation und in schweren Fällen Atemdepression auftreten. Sehr hohe Dosen können kurzzeitige Krämpfe auslösen. Im Falle einer Überdosierung sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation gedacht werden, insbesondere bei Suizidversuchen. 

Die Behandlung umfasst Magenspülung, Kohlegabe, Kreislaufstabilisierung und Atemunterstützung. Bei exzitatorischen Symptomen kann intravenöses Diazepam verabreicht werden. Naloxon dient als Antidot, jedoch muss dessen kurze Wirkdauer beachtet werden.

Nebenwirkungen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Tilidin (in Kombination mit Naloxon) nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig

• Übelkeit und Erbrechen zu Behandlungsbeginn (bei weiterer Behandlung kommen diese nur noch häufig bis gelegentlich oder selten vor).

Häufig

• Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität
• Diarrhoe, Abdominalschmerz
• vermehrtes Schwitzen

Gelegentlich

• Somnolenz

Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit

• Halluzinationen, Verwirrtheitszustand
• euphorische Stimmung
• Tremor, Hyperreflexie, Klonus
• Verdauungsstörungen
• Atemdepression

Wechselwirkungen

Tilidin kann mit verschiedenen anderen Medikamenten und Substanzen folgende Wechselwirkungen eingehen:

• Zentral dämpfende Arzneimittel und Alkohol: Die gleichzeitige Anwendung von Tilidin mit Benzodiazepinen, anderen Opioiden, Sedativa, Anxiolytika, Tranquilizern, Muskelrelaxanzien, Allgemeinanästhetika, Antipsychotika oder Alkohol kann das Risiko für Atemdepression, tiefe Sedierung, Koma und Tod erhöhen.
• Serotonerge Arzneimittel: Die Kombination von Tilidin mit Medikamenten, die das serotonerge System beeinflussen z.B. SSRI, SNRI, TZA, Triptane, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Mirtazapin, Trazodon, Tramadol oder MAOI, kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands, erhöhen.
• Cytochrom P450 Enzyme (CYP3A4 und CYP2C19): Diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Tilidin in seinen aktiven Metaboliten Nortilidin. Hemmstoffe dieser Enzyme, wie Voriconazol, können die Tilidin-Exposition und die Konzentration von Nortilidin erhöhen, was zu verstärkten analgetischen Effekten und einem erhöhten Risiko einer Atemdepression führen kann.
• Phenprocoumon: Bei gleichzeitiger Einnahme von Tilidin/Naloxon und Phenprocoumon kann es zu einem Abfall des Quick-Wertes kommen. Dies erfordert engmaschige Kontrollen der Prothrombinzeit, um gegebenenfalls die Dosierung von Phenprocoumon anzupassen.

Kontraindikationen

Tilidin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden.

Bei anderen Abhängigkeitserkrankungen oder bei einem Vorliegen von Porphyrie sollte es ebenfalls nicht eingenommen werden.

Bei ausgeprägter Leberinsuffizienz (z. B. hochgradiger Leberzirrhose) kann es durch eine verringerte hepatische Metabolisierung zu einem Wirkverlust von Tilidin kommen.

Schwangerschaft

Tilidin sollte während der Schwangerschaft nicht bzw. nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden, da keine bzw. nur begrenzte Erfahrungen am Menschen vorliegen.

Stillzeit

Tilidin geht in die Muttermilch über. Daher sollte abgestillt werden, wenn eine Behandlung während der Stillzeit unbedingt erforderlich ist.

Verkehrstüchtigkeit

Tilidin kann die Aufmerksamkeit und das Reaktionsvermögen und damit die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Insbesondere bei Behandlungsbeginn, einer Dosiserhöhung, Präparatewechsel oder in Kombination mit Alkohol bzw. Beruhigungsmitteln ist mit einer verstärkten Beeinträchtigung zu rechnen. Ein generelles Fahrverbot ist bei stabiler Therapie nicht zwingend erforderlich.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Tilidin in Kombination mit Naloxon sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Atemdepression und Schlafapnoe: Opioide wie Tilidin können das Risiko einer Atemdepression und zentralen Schlafapnoe (CSA) erhöhen. Bei Patienten, die Atemdepressionen aufweisen, ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
• Kombination mit sedierenden Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Tilidin mit sedierenden Medikamenten (z. B. Benzodiazepinen) oder Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma oder sogar Tod führen. Diese Kombination sollte nur in Ausnahmefällen verschrieben werden. In solchen Fällen muss die Dosis so gering wie möglich gehalten und die Patienten eng überwacht werden.
• Serotonin-Syndrom: Die Kombination von Tilidin mit serotonergen Medikamenten kann ein Serotonin-Syndrom auslösen, das sich durch psychische Veränderungen, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und gastrointestinale Symptome äußert. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte Tilidin abgesetzt werden.
• Missbrauchsgefahr: Aufgrund der Wirkungen auf das zentrale Nervensystem besteht das Risiko des Missbrauchs. Besonders bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Abhängigkeit ist Vorsicht geboten. Eine strenge Überwachung ist erforderlich, um Missbrauch zu verhindern.
• Nicht geeignet für Opiatabhängige: Tilidin kann bei Opiatabhängigen akute Entzugserscheinungen auslösen und ist daher nicht für die Entzugsbehandlung geeignet.
• Toleranzentwicklung und Abhängigkeit: Eine langfristige Anwendung kann zu einer Toleranz gegenüber Tilidin führen, was höhere Dosierungen erfordert. Zudem kann eine physische und psychische Abhängigkeit entstehen. Bei Beendigung der Therapie sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.
• Nebennierenrindeninsuffizienz: Opioide wurden mit Nebennierenrindeninsuffizienz in Verbindung gebracht, die Symptome wie Müdigkeit, Schwindel und niedrigem Blutdruck auslösen kann. Ein Wechsel zu einem anderen Opioid kann in Erwägung gezogen werden.
• Androgenmangel: Die chronische Einnahme von Opioiden kann zu einem Androgenmangel führen, der sich durch Libidoverlust, Impotenz oder Unfruchtbarkeit äußern kann. Patienten mit diesen Symptomen sollten entsprechende Laboruntersuchungen erhalten.
• Naloxon-Anteil: Bei der Umstellung von anderen Opioiden auf Tilidin sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf den Naloxon-Anteil erforderlich.

Alternativen

Abhängig von den spezifischen Bedürfnissen und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung können alternativ auch andere niedrigpotente Opioide (WHO Stufe II) verwendet werden:

• Tramadol
• Dihydrocodein