Tivozanib

Anwendung

Tivozanib wird bei adulten Patienten mit folgenden Indikationen verwendet:

• fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (Erstlinientherapie)
• fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, ohne vorherige Behandlung mit vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR)- und mechanistischen Target of Rapamycin (mTOR)-Signalweginhibitoren
• fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, das nach vorangegangener Cytokin-Therapie eine Progression der Erkrankung zeigte.

Wirkmechanismus

Tivozanib inhibiert selektiv und potent alle drei vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR). In-vitro werden nachweislich verschiedene VEGF-induzierte biochemische und biologische Reaktionen gehemmt, einschließlich die Proliferation humaner Endothelzellen und die durch VEGF-Liganden induzierte Phosphorylierung der drei VEGFR 1, 2 und 3. Tivozanib inhibiert weiterhin die Rezeptor-Tyrosinkinase c-KIT. Diese reagiert jedoch um das 8-Fache weniger sensitiv auf Tivozanib als reagiert VEGFR 1, 2 und 3.

VEGF sind potente mitogene Faktoren, die an der Angiogenese und Gefäßpermeabilität von Tumorgewebe beteiligt sind. Durch Inhibition von VEGF-induzierter VEGFR-Aktivierung hemmt Tivozanib die Gefäßneubildung und Gefäßdurchlässigkeit im Tumorgewebe, so dass das Tumorwachstum in vivo verlangsamt wird.

Pharmakokinetik

Nach oraler Zufuhr wird der Höchstspiegel von Tivozanib im Serum nach etwa 2 bis 24 Stunden erreicht. In Studien mit gesunden Probanden und mit Patienten lag die mittlere Cmax nach Aufnahme einer Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib bei 10,2 bis 25,2 ng/ml. Die AUC_0-inf betrug nach einer Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib bei gesunden Probanden zwischen 1.950 und 2.491 ng.hr/ml. Nachdem NZK-Patienten 1.340 Mikrogramm Tivozanib über 21 bzw. 28 Tage eingenommen hatten, lag der Cmax bei 67,5 bis 94,3 ng/ml und die AUC_0-inf bei 1.180 bis 1.641 ng.hr/ml. Die Exposition liegt dosisproportional zwischen 890 und 1.340 Mikrogramm und über den weiteren Bereich von 450 Mikrogramm und 1.790 Mikrogramm dosisabhängig.

Die Steady-State-Kumulation beträgt etwa das 6- bis 7-Fache der Konzentrationen, die nach einer Einzeldosis auftreten. Die Clearance ist bei Einmal- und Mehrfachdosen ähnlich. Demzufolge sind keine zeitabhängigen Änderungen in der PK zu erwarten.

In einer Studie mit gesunden Probanden senkte eine fettreiche Mahlzeit die Höchstkonzentration im Serum (Cmax) im Vergleich zur Nüchtern-Einnahme um 23,4 Prozent. Die generelle Exposition (AUC) wurde von Nahrung jedoch nicht beeinflusst. Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse kann Tivozanib unabhängig – mit und ohne eine Mahlzeit – eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• verminderter Appetit
• Bauchschmerzen
• Nausea, Diarrhoe
• Stomatitis
• Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom/Hand-Fuß-Syndrom (PPE/HFS)
• Rückenschmerzen, Kopfschmerzen
• Schmerzen
• Asthenie, Ermüdung
• Gewichtsabnahme
• Hypertonie
• Dyspnoe
• Dysphonie
• Husten.

Häufige Nebenwirkungen:

• Anämie
• Hypothyreose
• Anorexie
• Schlaflosigkeit
• periphere Neuropathie
• Schwindelgefühl
• Dysgeusie
• Sehbehinderung
• Vertigo, Tinnitus
• Myokardinfarkt (akut), Ischämie, Angina pectoris
• Hämorrhagie
• arterielle Thromboembolie, venöse thromboembolische Ereignisse
• Tachykardie, anhaltende schwere Hypertonie
• Hitzegefühl
• Epistaxis
• Rhinorrhoe, Nasenverstopfung
• Pankreatitis
• Dysphagie
• Emesis
• gastroösophageale Refluxerkrankung
• aufgetriebener Bauch
• Glossitis, Gingivitis
• Dyspepsie
• Obstipation
• Mundtrockenheit
• Flatulenz
• ALT erhöht/AST erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• Exfoliation der Haut, Erythem, Ausschlag, Pruritus
• Alopezie
• Akne, trockene Haut
• Arthralgie, Myalgie
• Thoraxschmerzen und Thoraxschmerzen, die Skelettmuskulatur betreffend
• Proteinurie
• Kreatinin im Blut erhöht
• Schüttelfrost
• Fieber
• peripheres Ödem
• erhöhte Amylase und Lipase
• Thyreotropin im Blut erhöht.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Pilzinfektion
• pustulöser Ausschlag
• Thrombozytopenie, Hämoglobin erhöht
• Hyperthyreose, Struma
• Transitorische ischämische Attacke
• Gedächtnisstörungen
• verstärkte Tränensekretion
• Ohrverstopfung
• Lungenödem
• Koronararterieninsuffizienz
• QT-Verlängerung im EKG
• Ulkus duodeni
• Urtikaria, Dermatitis
• Hyperhidrosis, Xeroderma
• Muskelschwäche
• Schleimhautentzündung.

Seltene Nebenwirkungen:

• Posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom (PRES).

Wechselwirkungen

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht zusammen mit Tivozanib angewendet werden. Bei bestehender Therapie mit Johanniskraut, muss die Einnahme vor Beginn der Tivozanib-Gabe beendet werden. Achtung: Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann noch mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Therapie andauern.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib zusammen mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampin (600 mg einmal täglich) bei Steady-State die durchschnittliche Halbwertszeit von Tivozanib von 121 auf 54 Stunden. Gleichzeitig reduzierte sich die AUC_0-∞ der Einzeldosis um 48 Prozent - verglichen zur AUC_0-∞ ohne Rifampin. Durchschnittlicher Cmax und AUC_0-24h veränderten sich nicht signifikant (8 Prozent Anstieg bzw. 6 Prozent Rückgang). Die klinischen Auswirkungen von starken CYP3A4-Induktoren bei der wiederholten täglichen Einnahme von Tivozanib wurden nicht untersucht. Aufgrund der verringerten Halbwertszeit ist es jedoch denkbar, dass die durchschnittliche Dauer bis zum Steady-State und die durchschnittliche Serumkonzentration von Tivozanib im Steady-State reduziert sind. Der Hersteller empfiehlt, eine gleichzeitige Gabe von Tivozanib und starken CYP3A4-Induktoren - wenn überhaupt - nur mit Vorsicht durchzuführen.

Gemäßigte CYP3A4-Induktoren haben vermutlich eine klinisch relevante Auswirkung auf die Tivozanib-Exposition.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden beeinflusste die gemeinsame Anwendung von Tivozanib mit dem potenten CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg einmal täglich) die Serumkonzentrationen von Tivozanib nicht. Deswegen ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Hemmer die Tivozanib-Exposition beeinflussen.

Tivozanib hemmt das Transporterprotein BCRP in vitro. Die klinische Relevanz dieser Entdeckung ist bislang jedoch noch nicht bekannt. Der Hersteller empfiehlt Vorsicht, wenn Tivozanib gleichzeitig mit Rosuvastatin gegeben wird. Vorzugsweise sollte ein anderes Statin gewählt werden, dessen Resorption im Darm nicht durch BCRP begrenzt wird. Wenn ein BCRP-Substrat mit einer klinisch relevanten Efflux-Wirkung im Darm eingenommen wird, muss auf ein ausreichendes Zeitfenster (beispielsweise 2 Stunden) zwischen der Einnahme von Tivozanib und dem BCRP-Substrat geachtet werden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Tivozanib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt. Deswegen sollte bei hormoneller Kontrazeption zusätzlich eine Barriere-Methode angewandt werden.

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff darf Tivozanib nicht eingenommen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Über die Anwendung von Tivozanib in der Schwangerschaft liegen bislang noch keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Deshalb darf Tivozanib nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Wird Tivozanib schwangeren Frauen verordnet oder wird eine Patientin während der Tivozanib-Therapie schwanger, muss die Patientin über die möglichen Gefahren für das Ungeborene aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tivozanib in die Muttermilch übergeht. Die Möglichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Da bei gestillten Säuglingen durch Tivozanib bedingte Nebenwirkungen denkbar sind, sollten Frauen während der Therapie nicht stillen.

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Tivozanib die männliche und die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Frauen, die potentiell schwanger werden könnten, sollten eine Schwangerschaft während der Tivozanib-Therapie sicher vermeiden. Das gilt auch für Partnerinnen von männlichen Patienten, die Tivozanib einnehmen. Alle Patientinnen und Patienten sowie ihre Partnern und Partnerinnen wird empfohlen, während der Therapie und für mindestens einen Monat nach Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Bislang ist nicht bekannt, ob Tivozanib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt. Vorsichtshalber aber sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich mit einer Barriere-Methode verhüten.

Anwendungshinweise

Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Während der Behandlung mit Tivozanib kann Hypertonie (einschließlich anhaltender schwerer Hypertonie) auftreten. Bei etwa einem Drittel der Patienten in Studien entwickelte sich der Bluthochdruck innerhalb der ersten beiden Behandlungsmonate. Es ist deshalb anzuraten, den Blutdruck vor Beginn der Tivozanib-Therapie gut einzustellen. Während der Therapie sollten die Blutdruckwerte regelmäßig kontrolliert werden. Bei Bedarf sind blutdrucksenkende Arzneimittel gemäß Standardversorgung zu verordnen. Bei anhaltender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Arzneimittel liegt es im Ermessen des Arztes, die Tivozanib-Dosis zu reduzieren. Mitunter muss die Behandlung unterbrochen und - nachdem der Blutdruck unter Kontrolle gebracht wurde - in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte bei anhaltender schwerer Hypertonie, eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms oder anderen Folgen des Bluthochdrucks erwogen werden. Bei Unterbrechung oder Abbruch der Tivozanib-Therapie müssen Patienten mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln auf Hypotonie überwacht werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit NZK gab es Fälle von Herzinsuffizienz. Deshalb sollte während der Behandlung mit Tivozanib regelmäßig auf Zeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz geachtet werden. Zur Behandlung einer Herzinsuffizienz kann eine temporäre Unterbrechung oder der endgültige Abbruch der Tivozanib-Therapie erforderlich sein. Mitunter genügt auch eine Reduktion der Tivozanib-Dosis. Zugrunde liegende Ursachen der Herzinsuffizienz wie Bluthochdruck müssen gleichzeitig behandelt werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib gibt es Berichte über Proteinurie. Es wird empfohlen, den Urin vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mit Tivozanib auf Proteinurie zu untersuchen. Bei einer Proteinurie Grad 2 (> 1,0-3,4 g/24 Stunden) oder Grad 3 (≥ 3,5 g/24 Stunden) sollte laut allgemeiner Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des nationalen Krebsinstituts (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), die Tivozanib-Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei einer Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom), muss die Tivozanib-Therapie endgültig abgebrochen werden. Als Risikofaktoren für eine Proteinurie zählt Bluthochdruck.

In klinischen Studien mit Tivozanib kam es zu Fällen von Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom). Die meisten Ereignisse in den 5 NZK-Monotherapie-Studien waren vom CTC Grad 1 oder 2. CTC Grad ≥ 3 wurde nur bei weniger als 2 Prozent der Patienten gemeldet. Schwerwiegende Ereignisse gab es unter Tivozanib bislang jedoch nicht. Zur Linderung der Beschwerden von HFS sind topische Therapien geeignet. Nach individuellem Erscheinungsbild kann eine vorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduzierung der Tivozanib-Therapie erforderlich sein, in schweren oder persistierenden Fällen muss ein endgültiger Therapieabbruch erwogen werden.

Während der Behandlung mit Tivozanib gab es in klinischen Studien Fälle von hämorrhagischen Ereignissen. Deshalb muss Tivozanib bei erhöhtem Blutungsrisiko oder Blutungsereignissen in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Wenn eine Blutung medizinisch behandelt werden muss, sollte die Behandlung mit Tivozanib vorübergehend unterbrochen werden.

Als Vorsichtsmaßnahme empfiehlt der Hersteller eine vorübergehende Unterbrechung der Tivozanib-Therapie, wenn Patienten sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen müssen. Wann die Tivozanib-Gabe nach dem Eingriff wieder aufgenommen wird, hängt von der Wundheilung ab.

In klinischen Studien gab es nach Behandlung mit Tivozanib einen Fall von posteriorem reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES). Symptome des PRES sind unter anderem Kopfschmerzen, Anfälle, Lethargie, Verwirrung und Blindheit sowie andere visuelle und neurologischen Störungen. Mitunter sind auch leichte bis schwere Hypertonie möglich. Zur Bestätigung der PRES-Diagnose ist unter Umständen eine Magnetresonanztomografie (MRT) erforderlich. Bei Anzeichen oder Symptomen einer PRES, muss die Tivozanib-Behandlung abgebrochen werden. Über die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Tivozanib-Therapie bei vorangegangener PRES gibt es derzeit noch keine Daten. Bei solchen Patienten wird jedoch zu großer Vorsicht geraten.

Wichtige Hinweise

Während der Behandlung mit Tivozanib kam es in klinischen Studien zu arteriellen thromboembolischen Ereignissen (ATE). Risikofaktoren für ein ATE sind unter anderem maligne Erkrankung, Alter > 65 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, Rauchen, Hypercholesterinämie und eine vorangegangene thromboembolische Erkrankung. Die Sicherheit von Tivozanib wurde nicht geprüft, wenn innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der klinischen Studie ein ATE auftrat. Bei entsprechendem Risiko für ATE oder bei einem solches Ereignis in der Anamnese (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall) muss Tivozanib mit Vorsicht eingesetzt werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib gibt es Berichte über venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), einschließlich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose. Risikofaktoren für VTE sind unter anderem große chirurgische Eingriffe, multiple Traumata, vorangegangene VTE, höheres Alter, Fettleibigkeit, Herz- oder Ateminsuffizienz und längere Immobilität. Bislang gibt es noch keine Daten zur Sicherheit von Tivozanib bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der klinischen Studie ein VTE hatten. Vor Aufnahme der Tivozanib-Behandlung sollte bei entsprechenden Risikofaktoren eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Während der Behandlung mit Tivozanib kam es in klinischen Studien zu erhöhten Konzentrationen von ALT, AST und Bilirubin. Bei der Mehrheit der erhöhten AST- und ALT-Werte kam es zu keinem gleichzeitigen Anstieg des Bilirubin-Werts. Wegen des hepatotoxischen Risikos sollten die AST-, ALT-, Bilirubin- und AP-Werte vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mit Tivozanib kontrolliert werden.

Tivozanib sollte nicht bei schwerer Leberfunktionsstörung eingenommen werden. Bei mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion werden nur alle zwei Tage 1.340 Mikrogramm Tivozanib empfohlen. Ansonsten würde sich das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Der Hersteller empfiehlt jedoch bei leichter und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion besondere Vorsicht. Zudem sollte die Verträglichkeit von Tivozanib engmaschig überwacht werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib kam es zu Verlängerungen des QT/QTc-Intervalls. Diese geht mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien einher. Der Hersteller empfiehlt besondere Vorsicht bei:

• einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese
• anderen relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen
• der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern.

Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sollte das EKG regelmäßig kontrolliert werden. Außerdem ist es empfehlenswert, Elektrolyte wie Kalzium, Magnesium und Kalium im Normbereich zu halten.

Während der Behandlung mit Tivozanib sollte regelmäßig auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel geachtet werden. Bei erhöhtem Risiko für gastrointestinale Perforationen oder Fisteln sollte Tivozanib nur mit Vorsicht angewendet werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib gab es Berichte über Hypothyreose. Eine Schilddrüsenunterfunktion kann zu verschiedensten Zeitpunkten während der Tivozanib-Therapie auftreten und ist bereits innerhalb von zwei Monaten nach Behandlungsbeginn möglich. Zu den Risikofaktoren zählen eine Hypothyreose in der Anamnese und die Anwendung von antithyreoidalen Arzneimitteln. Der Hersteller empfiehlt, die Schilddrüsenfunktion vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mit Tivozanib zu kontrollieren. Hypothyreose sollte gemäß medizinischer Standardversorgung behandelt werden.

Bei Patienten ab dem 65. Lebensjahr kam es häufiger zu Dysphonie, Diarrhoe, Ermüdung, Gewichtsverlust, vermindertem Appetit und Hypothyreose. Zudem besteht  bei älteren Patienten ein höheres Risiko für Nebenwirkungen.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.