Toremifen

Anwendung

Toremifen ist ein Antiestrogen und ist zur Behandlung von hormonabhängigem metastasierenden Mammakarzinom bei positivem Östrogenrezeptorstatus bei Frauen nach der Menopause indiziert.  

Anwendungsart

Die Einnahme erfolgte peroral in Form von Tabletten mit etwas Flüssigkeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Wirkmechanismus

Die Wirkung der Antiestrogene ist unterschiedlich. Während reine Antiöstrogene in allen Körperregionen kompetitiv als Estrogenrezeptor-Antagonisten wirken, wirken selektive Estrogenrezeptormodulatoren, kurz auch SERMs genannt, wie Toremifen oder Tamoxifen, je nach Körpergewebe agonistisch oder antagonistisch. Toremifen bindet kompetitiv zu Estradiol spezifisch an die Östrogenrezeptoren und hemmt die durch Estrogen induzierte Stimulation der DNA-Synthese und der Zellreplikation.

Die Tumorhemmwirkung von Toremifen auf Mammakarzinome ist in erster Linie durch die Antiestrogenwirkung bedingt, auch wenn andere Mechanismen (wie Onkogen-Expression, Sekretion von Wachstumsfaktor, Apoptoseauslösung und Beeinflussung der Zellzykluskinetik) bei der tumorhemmenden Wirkung eine Rolle spielen können.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach peroraler Applikation wird Toremifen gut resorbiert.
• Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb 2–5 Stunden erreicht.
• Die Resorption wird durch die gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht beeinflusst, jedoch kann die Erreichung des maximalen Plasmaspiegels kann um 1,5 bis 2 Stunden verzögert werden.

Verteilung

• Das mittlere Verteilungsvolumen von Toremifen beträgt ca. 1220 l/kg.
• Toremifen bindet sich in ausgeprägtem Mass (99,5%) an Serumproteine, insbesondere an Albumin.

Metabolismus

• Toremifen unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus.
• Der Hauptabbauweg erfolgt über CYP3A4.
• Der Hauptmetabolit ist N-Demethyltoremifen, dieser weist eine ähnliche antiöstrogene, wenn auch schwächere, tumorhemmende Wirkung auf als die Muttersubstanz.

Elimination

• Toremifen wird vorwiegend in Form seiner Metaboliten in die Faeces ausgeschieden, wobei diese einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen.
• Nur 10% der Substanz wird, ebenfalls in Form von Metaboliten, renal eliminiert.
• N-Demethyltoremifen hat eine Halbwertszeit von 11 (4–20) Tagen.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung betrug einmal täglich 60 mg. Eine Langzeitbehandlung wurde empfohlen.

Niereninsuffizienz:

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch sind die Patientinnen speziell zu überwachen.

Leberinsuffizienz:

Eine Halbierung der Dosis wird empfohlen (30 mg einmal täglich) und die Patientinnen sind speziell zu überwachen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Toremifen (≥ 1/10) sind Hitzewallungen und Schwitzen.

Wechselwirkungen

• Coumarine: Wirkungsverstärkung der Coumarine
• CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol, Erythromycin: Wirkungsverstärkung von Toremifen
• CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin: Wirkungsminderung von Toremifen
• Thiaziddiuretika: Risiko der Hyperkalzämie
• QT-Zeit-verlängernde Azneimittel erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhymien, inkl. Torsade de pointes:
  - Antiarrhythmika Klasse IA (z.B. Chinidin)
  - Antiarrhythmika Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol)
  - Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol)
  - bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Moxifloxacin, Erythromycin, Pentamidin, Antimalariamittel, insbesondere Halofantrin)
  - bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Mizolastin)

Kontraindikation

Folgende Gegenanzeigen sind bei der Anwendung von Toremifen zu beachten:

• Überempfindlichkeit gegenüber Toremifen
• Thromboembolische Erkrankungen in der Anamnese
• Schwangerschaft, Stillzeit (Anwendung nur bei postmenopausalen Frauen)

Keine Langzeittherapie bei:

• Endometriumhyperplasie (Verdickung der Gebärmutterschleimhaut)
• schwere Leberinsuffizienz

Da Toremifen zu Veränderungen im Reizleitungssystem des Herzens (QT-Verlängerung) führen kann, sind zudem folgende Kontraindikationen zu beachten:

• angeborene oder erworbene QT-Verlängerung
• Elektrolytstörungen, insbesondere nicht korrigierte Hypokaliämie
• klinisch relevante Bradykardie
• klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion
• symptomatische Arrhythmien in der Anamnese
• nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln anwenden, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten 

Schwangerschaft

Toremifen ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und darf nur bei postmenopausalen Frauen angewendet werden.

Stillzeit

Toremifen ist in der Stillzeit kontraindiziert und darf nur bei postmenopausalen Frauen angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Toremifen kann Schwindel und Müdigkeit hervorrufen, deshalb ist besondere Vorsicht beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen geboten.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.