Trandolapril

Anwendung

Trandolapril ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und der inksventrikulären Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei klinisch stabilen Patienten mit Ejektionsfraktion ≤ 35%.

Wirkmechanismus

Trandolapril ist ist ein sogenannter ACE (angiotensin converting enzyme)-Inhibitor. ACE ist ein Enzym, welches die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II wirkt zum einen direkt und zum anderen auch indirekt vasokonstringierend durch Freisetzung von Catecholaminen aus dem Nebennierenmark, durch Erleichterung der Noradrenalin-Freisetzung und durch Erhöhung des Sympathikustonus. Diese Faktoren tragen alle zu einer Blutdrucksteigerung bei. Weiterhin bedingt Angiotensin II die Freisetzung von Aldosteron, auch bekannt als „Dursthormon“, weshalb eine ACE-Hemmung durch Trandolapril ist zusätzlich eine schwache diuretische Wirkung mit bedingt.

Durch die ACE-Hemmung werden die Gefäße weitgestellt und der Blutdruck kann sinken. Gleichzeitig hemmt der Wirkstoff den Abbau des Botenstoffes Bradykinin. Das hat zur Folge, dass die Blutgefäße länger entspannt bleiben.

Pharmakokinetik

Resorption

• Trandolapril erreicht maximale Plasmaspiegel (c_max) 30 Minuten (T_max) nach Verabreichung.
• Trandolapril verschwindet rasch aus dem Plasma.
• Die mittlere Halbwertszeit liegt unter einer Stunde.

Verteilung und Biotransformation

• Die Substanz wird zu Trandolaprilat hydrolysiert.
• Die dabei entstehende Menge von Trandolaprilat wird durch Nahrungsaufnahme nicht modifiziert.
• Die mittlere, maximale Plasmakonzentration von Trandolaprilat wird nach 3 bis 8 Stunden erreicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit von Trandolaprilat beträgt etwa 13% und die Plasmaproteinbindung 80%.
• Nach wiederholter Verabreichung wird ein Steady State in durchschnittlich vier Tagen erreicht.
• Die kalkulierte effektive Kumulations-Halbwertszeit von Trandolaprilat liegt  zwischen 15 und 23 Stunden.

Elimination

• Das im Urin in unveränderter Form ausgeschiedene Trandolaprilat entspricht 9 bis 14% der verabreichten Dosis Trandolapril.
• Nach oraler Verabreichung des markierten Produktes beim Menschen finden sich 33% der Radioaktivität im Urin und 66% im Stuhl.
• Die renale Clearance von Trandolaprilat variiert dosisabhängig zwischen 0,15 bis 4 l/h.

Dosierung

Die Dosierung von Trandolapril richtet sich nach dem individuellen Ansprechen des Patienten:

• Zur Behandlung von Hypertonie wird eine Anfangsdosis von 1 mg Trandolapril einmal täglich empfohlen.
• Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann die Dosis auf 1-mal 2 mg Trandolapril täglich erhöht werden.
• Die Dosiserhöhung sollte jedoch erst nach drei Wochen erfolgen. Die Erhaltungsdosis von Trandolapril beträgt in der Regel 1-mal 1 bis 2 mg, die Maximaldosis 1-mal 4 mg Trandolapril pro Tag.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen unter ACE-Hemmern scheinen gruppenspezifisch zu sein. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zählen:

• Trockener Husten
• Reizhusten

Da ACE auch gleichzeitig für den Abbau von Bradykinin verantwortlich ist, kann es hierdurch zu Nebenwirkungen kommen (z.B. Reizhusten). Bradykinin erweitert Gefäße, erhöht die Permeabilität, fördert die Leukozytenmigration und löst Schmerzen aus.

• Exantheme
• Geschmacksstörungen
• Nierenversagen
• Hyperkaliämie
• Immunologische Reaktionen wie angioneutotisches Ödem

Selten wurde eine ACE-Hemmer-Behandlung mit einem Syndrom, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend zu hepatischer Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang), in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang ist unklar. Wenn bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, Gelbsucht oder ein deutlicher Anstieg von Leberenzymen auftritt, sollte die ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt und die Patienten ärztlich überwacht werden.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von ACE-Inhibitoren sind Wechselwirkungen mit folgenden Verbindungen möglich:

• Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen wie bspw. Sacubitril/Valsartan, Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin
• Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel, Ciclosporin oder Heparin können in Kombination mit ACE-Hemmern eine Hyperkaliämie verursachen. 
• Eine vorausgegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu Beginn der ACE-Hemmer-Therapie zu einem Volumenmangel und dem Risiko einer  Hypotonie führen 
• ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust.
• Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.
• Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren kann im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) verbunden sein.
• Alpha-Blocker können bei geichzeitiger Anwendung die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmernn verstärken und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.
• ACE-Hemmern können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium zu einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Serum-Konzentration und Toxizität führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken.
• Die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden.
• Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva können in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
• Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel und  ACE-Hemmer wirken additiv auf erhöhte Serum-Kaliumspiegel, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. In  seltenen Fällen ist ein akutes Nierenversagen möglich, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion ( v.a. bei  älteren oder dehydrierten Patienten).
• Eine Langzeitanwendung von NSAIDs kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.
• Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.
• ACE-Hemmer können zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika führen. 
• Injizierbare Gold-Therapie (Natriumaurothiomalat): Möglichkeit von Nitritoidreaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber ACE-Hemmern
• Angioödeme
• Nierenfunktionsstörungen, Nierenarterienstenosen
• Leberfunktionsstörungen, Hepatitis
• Kardiomyopathien, dekompensierte Herzinsuffizienz, kardiogener Schock
• primärer Hyperaldosteronismus
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen; Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung kontraindiziert.

Stillzeit

Da keine Informationen bezüglich der Unbedenklichkeit von Trandolapril während der Stillzeit vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen. Eine alternative Behandlung mit besser bekanntem Sicherheitsprofil sollte während der Stillzeit bevorzugt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, z. B. bei Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alkohol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlichkeit.

Anwendungshinweise

• Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen; Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung kontraindiziert.
• Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, z. B. bei Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alkohol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlichkeit.
• Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosierung entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden.
• ACE-Hemmer wirken nierenprotektiv, aber können aufgrund bilateraler Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, Volumen-Mangel, Hyponatriämie, Einnahme hoher Dosen an Diuretika oder Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch eine reduzierte Nierendurchblutung bewirken.
• ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Ausscheidung von Aldosteron verhindern.
• ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit obstruktiven Herzerkrankungen (z. B. Mitralstenose, Aortenstenose, hypertrophische Kardiomyopathie) mit Vorsicht angewendet werden, da die Herzleistung nicht erhöht werden kann, um die systemische Vasodilatation auszugleichen, und das Risiko einer schweren Hypotonie besteht.
• Ethnizität: ACE-Hemmer sind als Antihypertensiva bei dunkelhäutigen Patienten weniger wirksam. Diese Patienten haben auch ein höheres Risiko für ein Angioödem.
• Eine Vorbehandlung mit Diuretika in hoher Dosierung kann zu einem Volumenmangel und damit bei Beginn der Therapie mit ACE-Hemmern zum Risiko einer Hypotonie führen.

Alternativen

Weitere ACE-Hemmer sind:

• Benazapril
• Cilazapril
• Enalapril
• Fosinopril
• Imidapril
• Lisinopril
• Moexipril
• Perindopril
• Ramipril

Wenn Nebenwirkungen wie der beschriebene Reizhusten unter ACE-Hemmern auftreten, stehen als Alternative AT1-Rezeptor-Antagonisten, die sogenannten Sartane, zur Verfügung.

Liegt eine Niereninsuffizienz des Patienten vor und es soll trotz allem ein ACE-Hemmer verwendet werden, kann unter Umständen Fosinopril eingesetzt werden, da dieser Wirkstoff bei Niereninsuffizienz kompensatorisch über die Leber ausgeschieden wird.