Tranylcypromin

Anwendung

Der MAO-Hemmer Tranylcypromin ist als Reserveantidepressivum indiziert zur Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) bei Erwachsenen. Der Wirkstoff soll nur zum Einsatz kommen wenn eine Therapie mit zwei antidepressiven Standardwirkstoffen (einschließlich trizyklischer Antidepressiva) keinen ausreichenden Erfolg brachte, wenn Kontraindikationen vorliegen oder diese vom Patienten nicht vertragen werden.

Wirkmechanismus

Tranylcypromin ist ein nichtselektiver irreversibler Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitor. MAO ist ein Enzym, das die oxidative Desaminierung einer Reihe von Aminen katalysiert, darunter Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin. Sie besitzt die zwei Isoformen MAO-A und MAO-B. MAO-A kommt hauptsächlich in peripheren Zellen vor und katalysiert den Abbau von Serotonin, Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Tyramin. MAO-B ist extrazellulär lokalisiert und findet sich überwiegend im Gehirn, wo es vor allem für die Katalyse des Abbaus von Dopamin und Phenylethylamin zuständig ist .

Man geht davon aus, dass die Wirkung der MAO-Hemmer auf ihrer Erhöhung der Konzentration von freiem Serotonin, Noradrenalin und anderer Amine im ZNS beruht. Es wird angenommen, dass die MAO-A-Hemmung für die antidepressive Wirkung relevanter ist als die MAO-B-Hemmung. Selektive MAO-B-Hemmer wie Selegilin besitzen keine antidepressive Wirkung.

Die Regeneration von MAO nach irreversibler Hemmung erfordert eine De-novo-Biosynthese oder Bioreparatur, was einen relativ langsamen Prozess darstellt, der je nach Art, Gewebe, MAO-Isoform unterschiedlich sein kann.

Die MAO-B-Aktivität wird in menschlichen Blutplättchen 1–2 Wochen nach Beendigung der Tranylcypromin-Behandlung auf ein normales Niveau wiederhergestellt. Die MAO-Rückgewinnung in Blutplättchen ist jedoch an neu gebildete Blutplättchen gekoppelt und kann daher ein unzureichendes Modell der MAO-Rückgewinnung im Gehirn darstellen. In Tierstudien erreichte die Regeneration der MAO-A/B-Aktivität im Rattenhirn nach zwei Tagen etwa 30–40%, nach 3,6 Tagen 50% und nach 8 Tagen 90–100%.

Im Gegensatz zu Hydrazin-MAO-Hemmern, die gleiche MAO-Wiederherstellungsraten aufweisen, wird die MAO-Hemmung durch den Nicht-Hydrazin-MAO-Hemmer Tranylcypromin schneller regeneriert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Resorption fällt interindividuell unterschiedlich aus und kann bei manchen Personen zweiphasig sein.
• Maximale Plasmakonzentrationen treten eine Stunde nach der oralen Verabreichung auf, wobei ein sekundärer Peak innerhalb von 2-3 Stunden auftritt.
• Die zweiphasige Resorption kann auf unterschiedlichen Resorptionsraten der Stereoisomere des Arzneimittels beruhen. Hierfür sind allerdings zusätzliche Studien erforderlich, um dies zu bestätigen.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen beträgt 1,1-5,7 l/kg.
• Tierexperimentelle Studien zur Bewertung der Verteilung von Tranylcypromin nach intraperitonealer Anwendung ergaben, dass die Verbindung im ganzen Körper verteilt wird, einschließlich Gehirn, Leber, Lunge, Milz, Herz und Nieren.
• Die c_max im Gehirn war ungefähr dreimal höher als die im Blut.
• Die t_max war auch im Gehirn schneller (30 min), was auf einen effektiven Transfer durch die Blut-Hirn-Schranke hindeutet.
• Darüber hinaus stiegen die maximalen Hirnspiegel bei sehr hohen Dosen von 5–20 mg/kg nichtlinear mit der Dosis.

Metabolisierung

• Tranylcypromin wird in der Leber abgebaut.
• Phase-I-Metaboliten, die in Versuchstieren gefunden wurden, umfassen p-Hydroxytranylcypromin, N-Acetyltranylcypromin und N-Acetyl-p-hydroxytranylcypromin, die eine gewisse MAO-Hemmer-Aktivität beibehalten.

Elimination

• Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt die Halbwertszeit 1,5-3,2 Stunden.

Dosierung

Die Behandlung sollte mit 10 mg Tranylcypromin einmal täglich am Morgen begonnen werden. Die Anfangsdosis kann in Abhängigkeit von Wirkung und Verträglichkeit pro Woche um 10 mg/Tag gesteigert werden.

Die übliche effektive Dosis ist 20 bis 40 mg/Tag. Die individuelle Dosierung wird grundsätzlich gemäß der Reaktionslage und der Schwere der Erkrankung angepasst.

Nebenwirkungen

Sehr häufig kann es bei der Anwendung von Tranylcypromin zu Schlaflosigkeit, Schlafstörungen Hypotonie und Orthostase-Reaktion (orthostatische Dysregulation) kommen.

Wechselwirkungen

Antidepressiva: SSRIs, SSNRIs, Clomipramin, Imipramin, L-Tryptophan

Serotonerge Arzneimittel besitzen in Kombination mit Tranylcypromin das Risiko, ein lebensbedrohliches Serotoninsyndrom zu induzieren, weshalb eine gleichzeitige Anwendungs eine strenge Kontraindikation darstellt.

H1-Antihistaminika und Triptane

Eine Warnung vor der Kombination von H1-Antihistaminika mit Tranylcypromin ist aufgrund der Serotonin-Wiederaufnahmehemmungseigenschaften auf einige der älteren Substanzen beschränkt, darunter Brompheniramin, Chlorpheniramin und Pheniramin.

Eine strenge Kontraindikation von Triptanen mit anderen serotonergen Arzneimitteln wurde in einer detaillierteren Studie in Frage gestellt, die zeigt, dass Triptane 5-HT_1B/1D-Agonisten sind, die SST-Induktion jedoch eine 5-HT_2A-Aktivierung erfordert (Gillman, 2010). Es liegen jedoch keine klinischen Daten zur Kombination von Tranylcypromin mit Triptanen vor.

Direkte und indirekte Sympathomimetika

Amphetamine und andere indirekte Sympathomimetika (Neurotransmitter-Freisetzer, die hauptsächlich Noradrenalin freisetzen), wie Ephedrin, Ameziniummetilsulfat, Phenylpropanolamin, Cathin, Amfepramon und Metamfepramon, die in rezeptfreien Erkältungsmitteln, Anorektika und Antihypotensiva verwendet werden, besitzen bei gleichzeitiger Einnahme mit Tranylcypromin ein hohes Risiko für bedrohliche hypertensive Krisen und zentrale Neurotoxizität.

Im Gegensatz dazu gelten niedrige Dosen von direkten Sympathomimetika wie Adrenalin, Noradrenalin, Etilefrin, Xylometazolin und Tramazolin, die in Lokalanästhetika, Antihypotensiva und Nasentropfen/-sprays verwendet werden, als relativ sicher (Boakes et al., 1973, Thompson et Al., 1997).

Levodopa

Bei reinen Levodopa-Medikamenten besteht das Risiko peripherer hyperdopaminerger Reaktionen; die heute verwendeten fixen Kombinationen mit Decarboxylase-Inhibitoren können jedoch zusammen mit Tranylcypromin verabreicht werden.

Nahrungsmittelwechselwirkung von Tranylcypromin mit Tyramin

Tyramin ist ein starkes indirektes Sympathomimetikum, das die Freisetzung von in synaptischen Vesikeln angereichertem Noradrenalin induziert und dadurch eine lebensbedrohliche hypertensive Krise auslösen kann, die von schweren Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, Blässe, Übelkeit und Schwitzen begleitet wird. Das Vorhandensein von Tyramin, einem Substrat von MAO-A und MAO-B, in Lebensmitteln ist aufgrund einer ausreichenden MAO-Aktivität in Darm und Leber und einer Tyramin-Toleranz von 800–2000 mg pro Mahlzeit für die Normalbevölkerung kein Risiko.

Bei irreversibler MAO-A/B-Hemmung wurde jedoch festgestellt, dass das Vorhandensein von nur 35 mg Tyramin in der Nahrung (Bereich 20–50 mg) den systolischen Blutdruck um 30 mmHg erhöht. Eine Menge von 25 mg Tyramin pro Mahlzeit gilt daher als Sicherheitsmarge für schwere Reaktionen und 6 mg als konservative Schwelle für das Einsetzen leichter Symptome.

Jüngsten In-vitro-Studien zufolge ist zu erwarten, dass schnelle und ultraschnelle Metabolisierer von CYP2D6 weniger empfindlich auf eine hypertensive Reaktion von Tyramin reagieren als intermediäre und langsame Metabolisierer, da festgestellt wurde, dass ein beträchtlicher Teil des Tyraminstoffwechsels CYP2D6-abhängig ist, jedoch nicht von MAO-abhängig.

Eine tyraminreduzierte Diät ist während der Behandlung mit Tranylcypromin unerlässlich.

Kontraindikationen

Tranylcypromin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Phäochromozytom
• Karzinoid
• vaskulären Erkrankungen des Gehirns
• Gefäßfehlbildungen wie Aneurysmen
• schweren Formen von Hypertonie bzw. von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Leberfunktionsstörungen bzw. Lebererkrankungen
• schweren Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenerkrankungen
• Porphyrie
• Diabetes insipidus
• maligner Hyperthermie, auch in der Vorgeschichte
• akutem Delir
• akuter Vergiftung mit zentraldämpfenden Pharmaka (wie z. B. Schlafmittel, Analgetika und Psychopharmaka wie Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium) sowie Alkohol
• Kindern und Jugendlichen

Darüber hinaus darf Tranylcypromin nicht bei Anwendung folgender Arzneimittel eingenommen werden:

• Arzneimittel mit einer ausgeprägten Serotonin-Wiederaufnahmehemmung, wie alle selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Clomipramin, Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran, Sibutramin, Vortioxetin
• L-Tryptophan
• Serotoninagonisten wie Triptane zur Behandlung der Migräne
• Buspiron
• Imipramin
• indirekte Sympathomimetika (enthalten z. B. in Mitteln, die den Blutdruck steigern, sowie in bestimmten Nasen-, Husten- oder Grippemitteln)
• Amphetamine
• Pethidin, Tramadol, Dextromethorphan
• Disulfiram
• Levodopa, sofern nicht mit Decarboxylase-Hemmstoffen (wie Benserazid oder Carbidopa) kombiniert

Anwendungshinweise

Mit dem Einsetzen der stimmungsaufhellenden bzw. depressionslösenden Wirkung ist in der Regel erst nach ein bis drei Wochen zu rechnen.