Trastuzumab deruxtecan

Anwendung

Trastuzumab deruxtecan ist zur Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2-assoziierten Tumorerkrankungen indiziert.

Brustkrebs

HER2-positiver Brustkrebs:

• Beim HER2-positiven Brustkrebs wird Trastuzumab deruxtecan bei Patienten eingesetzt, die bereits mindestens eine gegen HER2-gerichtete Vorbehandlung erhalten haben.

HER2-low und HER2-ultralow Brustkrebs:

• Bei HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs ist der Wirkstoff angezeigt bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapie in der metastasierten Situation, sofern eine weitere endokrine Therapie nicht geeignet ist. 
• Darüber hinaus wird Trastuzumab deruxtecan bei HER2-low Brustkrebs angewendet, wenn bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation durchgeführt wurde oder wenn es während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv gekommen ist.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wird Trastuzumab deruxtecan als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung eingesetzt, deren Tumoren eine aktivierende HER2(ERBB2)-Mutation aufweisen und die nach platinbasierter Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine weitere systemische Behandlung benötigen.

Magenkrebs

Beim Magenkrebs ist Trastuzumab deruxtecan zur Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs indiziert, sofern zuvor ein Trastuzumab-basiertes Therapieschema angewendet wurde.

Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren

Trastuzumab deruxtecan wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren angewendet, die bereits eine vorherige Behandlung erhalten haben und für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Anwendungsart

Trastuzumab deruxtecan ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Der Wirkstoff wird durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt und anschließend als intravenöse Infusion verabreicht. Eine Anwendung als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion ist nicht zulässig.

Wirkmechanismus

Trastuzumab deruxtecan ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus einem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Tetrapeptid-Linker mit dem zytotoxischen Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan verbunden ist. Das Konjugat ist im Plasma stabil. Nach Bindung an den auf Tumorzellen exprimierten HER2-Rezeptor wird der Wirkstoff-Antikörper-Komplex internalisiert und der Linker intrazellulär durch lysosomale Enzyme gespalten. Dabei wird Deruxtecan freigesetzt, das als membrangängiger Wirkstoff DNA-Schäden induziert und zum apoptotischen Zelltod führt. Deruxtecan ist als Exatecan-Derivat deutlich wirksamer als SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Trastuzumab deruxtecan wird ausschließlich intravenös angewendet.

Verteilung

• Das geschätzte Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments beträgt für Trastuzumab deruxtecan etwa 2,8 l und für den freigesetzten Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan etwa 28,0 l.
• Deruxtecan weist in vitro eine hohe Plasmaproteinbindung von etwa 97 % auf.
• Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Deruxtecan liegt in vitro bei ungefähr 0,6.

Metabolismus

• Trastuzumab deruxtecan wird nach Bindung an HER2-exprimierende Tumorzellen intrazellulär durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch Deruxtecan freigesetzt wird.
• Der Antikörperanteil Anti-HER2-IgG1 wird über katabole Prozesse ähnlich wie endogenes Immunglobulin G zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Deruxtecan wird überwiegend über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert, wobei vor allem das Enzym CYP3A4 beteiligt ist.

Elimination

• Die Clearance von Trastuzumab deruxtecan beträgt etwa 0,4 l pro Tag, die Clearance von Deruxtecan etwa 18,4 l pro Stunde.
• Bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist die Clearance von Trastuzumab deruxtecan etwa 20 % höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs.
• Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Trastuzumab deruxtecan liegt bei etwa 7 Tagen, die von freigesetztem Deruxtecan ebenfalls bei etwa 7 Tagen.
• Es kommt zu einer Akkumulation von Trastuzumab deruxtecan von etwa 35 % in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1.
• Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Deruxtecan überwiegend über den Urin, die Galle oder mit den Fäzes ausgeschieden wird. Beim Menschen liegen hierzu keine direkten Ausscheidungsdaten vor.

Dosierung

Trastuzumab deruxtecan darf nur von einem Arzt verordnet und unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden, der Erfahrung in der Behandlung onkologischer Erkrankungen hat. Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist vor Zubereitung und Anwendung sicherzustellen, dass es sich um Trastuzumab deruxtecan handelt und nicht um Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Brustkrebs

Auswahl der Patienten:

• HER2-positiver Brustkrebs: Voraussetzung ist ein dokumentierter HER2-Status. Bei HER2-positivem Brustkrebs erfolgt der Nachweis immunhistochemisch mit IHC 3+ oder mittels In-situ-Hybridisierung mit einem Verhältnis von mindestens 2,0. 
• HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs: Bei HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs ist ein entsprechender Tumorstatus erforderlich, definiert durch IHC 1+ oder IHC 2+/ISH - beziehungsweise bei HER2-ultralow definiert als IHC 0 mit Membranfärbung (IHC >0 <1+). Der Nachweis erfolgt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder alternativ mit einem validierten Test.

Empfohlene Dosis:

• 5,4 mg Trastuzumab deruxtecan pro kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Auswahl der Patienten:

• Es muss eine aktivierende HER2(ERBB2)-Mutation nachgewiesen sein, vorzugsweise mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder alternativ mit einem validierten Test.

Empfohlene Dosis:

• 5,4 mg Trastuzumab deruxtecan pro kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus).

Magenkrebs

Auswahl der Patienten:

• Voraussetzung ist ein dokumentierter HER2-positiver Tumorstatus mit IHC 3+ oder durch ein Verhältnis von ≥2 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), bestimmt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder einem validierten Alternativtest.

Empfohlene Dosis:

• 6,4 mg Trastuzumab deruxtecan pro kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus).

Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren

Auswahl der Patienten:

• Voraussetzung ist ein dokumentierter HER2-positiver (IHC 3+) Tumorstatus, bestimmt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder einem validierten Alternativtest.

Empfohlene Dosis:

• 5,4 mg Trastuzumab deruxtecan pro kg Körpergewicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.

Allgemeine Hinweise

Infusionsdauer:

• Die erste Gabe erfolgt über 90 Minuten, nachfolgende Infusionen können bei guter Verträglichkeit über 30 Minuten verabreicht werden.

Prämedikation:

• Aufgrund des emetogenen Potenzials ist vor jeder Gabe eine antiemetische Prophylaxe mit zwei oder drei Wirkstoffen (z. B. Dexamethason mit entweder einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten und/oder einem NK1-Rezeptorantagonisten sowie andere Arzneimittel je nach Indikation) erforderlich.

Therapiedauer:

• Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

Verspätete oder versäumte Dosen:

• Die Gabe ist so bald wie möglich nachzuholen, wobei ein Drei-Wochen-Intervall zwischen den Zyklen einzuhalten ist.

Dosisanpassung

Die Behandlung mit Trastuzumab deruxtecan kann bei Auftreten von Nebenwirkungen eine vorübergehende Therapieunterbrechung, eine Dosisreduktion oder einen dauerhaften Abbruch erforderlich machen. Die Anpassung erfolgt gemäß den in der Fachinformation festgelegten Leitlinien. Eine einmalig reduzierte Dosis darf nicht wieder erhöht werden.

Dosisreduktionsschema:

Bei Bedarf erfolgt die Dosisreduktion stufenweise abhängig von der Indikation.

• Erste Dosisreduktion: Beim Brustkrebs wird die Dosis auf 4,4 mg pro kg Körpergewicht gesenkt. Beim Magenkrebs wird die Dosis auf 5,4 mg pro kg Körpergewicht reduziert.
• Zweite Dosisreduktion: Beim Brustkrebs erfolgt eine weitere Reduktion auf 3,2 mg pro kg Körpergewicht. Beim Magenkrebs wird die Dosis auf 4,4 mg pro kg Körpergewicht gesenkt.
• Bedarf für eine weitere Dosisreduktion: Behandlungsabbruch

Die genauen Informationen zur Dosisanpassung bei Nebenwirkungen können den Fachinformationen entnommen werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit 5,4 mg/kg Trastuzumab deruxtecan auftreten können, zählen:

• Infektion der oberen Atemwege
• Anämie 
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Leukopenie
• Hypokaliämie
• verminderter Appetit
• Kopfschmerz
• Trockenes Auge
• verschwommenes Sehen
• Interstitielle Lungenerkrankung
• Husten
• Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Abdominalschmerz
• Stomatitis
• Dyspepsie
• Transaminasen erhöht
• Alopezie
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Ermüdung/Fatigue
• Fieber

Während einer Therapie mit 6,4 mg/kg Trastuzumab deruxtecan können folgende Nebenwirkungen zusätzlich sehr häufig auftreten:

• Pneumonie
• Dysgeusie
• Dyspnoe
• peripheres Ödem

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Klinisch relevante Wechselwirkungen von Trastuzumab deruxtecan sind nur in geringem Umfang zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A, OATP1B oder P-gp, wie Ritonavir oder Itraconazol, führte lediglich zu einem geringen Anstieg der Exposition gegenüber Trastuzumab deruxtecan oder dem freigesetzten Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan ohne klinische Relevanz. Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-, OATP1B- oder P-gp-Inhibitoren daher nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Trastuzumab deruxtecan ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Für Trastuzumab deruxtecan liegen keine Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Aufgrund des Wirkmechanismus ist jedoch ein hohes Risiko für fetale Schäden anzunehmen. Für Trastuzumab wurden nach Markteinführung Fälle von Oligohydramnion mit teils schwerwiegenden Folgen beschrieben. Zusätzlich ist für die zytotoxische Komponente Deruxtecan eine embryotoxische Wirkung zu erwarten. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Tritt während der Behandlung oder innerhalb von sieben Monaten nach der letzten Gabe eine Schwangerschaft ein, ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab deruxtecan in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die Muttermilch übergeht, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und bis sieben Monate nach der letzten Dosis darf nicht gestillt werden. Die Entscheidung über Stillen oder Therapiefortsetzung erfolgt unter Abwägung des Nutzens für Kind und Mutter.

Verkehrstüchtigkeit

Trastuzumab deruxtecan hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, wenn während der Behandlung Beschwerden wie Fatigue, Kopfschmerzen oder Schwindel auftreten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Trastuzumab deruxtecan sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Arzneimittelsicherheit und Rückverfolgbarkeit

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist vor Anwendung sicherzustellen, dass tatsächlich Trastuzumab deruxtecan und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin verwendet wird. Arzneimittelname und Chargenbezeichnung müssen eindeutig dokumentiert werden.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Unter Trastuzumab deruxtecan wurden interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitiden, einschließlich tödlicher Verläufe, beobachtet. Patienten sind engmaschig auf respiratorische Symptome zu überwachen. Bei Verdacht sind umgehend bildgebende Untersuchungen einzuleiten. Asymptomatische Verläufe erfordern eine Therapieunterbrechung, symptomatische Verläufe einen dauerhaften Abbruch der Behandlung und eine Corticosteroid-Therapie.

Neutropenie

Es wurden schwere Neutropenien bis hin zur febrilen Neutropenie berichtet. Vor Therapiebeginn und vor jeder Gabe sollte ein vollständiges Blutbild kontrolliert werden. Je nach Ausprägung sind Dosisunterbrechungen oder -reduktionen erforderlich.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Unter der Behandlung kann es zu einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion kommen. Die Herzfunktion ist vor Beginn und während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Bei ausgeprägter Einschränkung oder bei symptomatischer Herzinsuffizienz ist Trastuzumab deruxtecan abzusetzen.

Embryofetale Toxizität

Trastuzumab deruxtecan kann fetale Schäden verursachen. Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens sieben Monate danach verhüten, männliche Patienten mindestens vier Monate nach Therapieende.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Trastuzumab deruxtecan mit Vorsicht anzuwenden, da Metabolisierung und biliäre Ausscheidung zentrale Eliminationswege darstellen.

Alternativen

Therapeutische Alternativen bei HER2-assoziierten Tumorerkrankungen umfassen andere anti-HER2-basierte Therapien wie Trastuzumab, Pertuzumab oder Tyrosinkinase-Inhibitoren. Die Wahl der Therapie richtet sich nach Tumorentität, HER2-Status, Vortherapien und individueller Verträglichkeit.