Trazodon

Anwendung

Trazodon ist bei Erwachsenen zur Behandlung von depressiven Erkrankungen mit und ohne Angststörungen zugelassen. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Es wird mitunter eingesetzt, um nicht-organische Erektionsstörungen bei Depressionen zu lindern. Bei niedrigen Dosierungen wird es auch „off-label“ zur Therapie von Schlafstörungen eingesetzt.

Wirkmechanismus

Die antidepressive Wirkung von Trazodon beruht auf einem dual-serotonergem Wirkprinzip. Trazodon hemmt präsynaptisch die Serotonin-Wiederaufnahme und erhöht so das Angebot an frei verfügbarem Serotonin am synaptischen Spalt. Gleichzeitig blockiert es postsynaptisch die 5HT2A-Rezeptoren, die mit Angst, Unruhe und Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht werden. Eine stark ausgeprägte Affinität zu zentralen Alpha1-Rezeptoren sowie die relativ schwache antagonistische Affinität zu H1-Rezeptoren sind wahrscheinlich für die sedierenden Eigenschaften von Trazodon verantwortlich.

Neben der antidepressiven und der anxiolytischen Wirkung steigert der Wirkstoff  die Libido und die erektile Potenz. Der zugrundeliegende Wirkmechanismus ist unklar. Diskutiert werden anti- Alpha1-, anti- Alpha2-adrenerge und antiserotonerge Mechanismen in der Peripherie und im Zentralnervensystem.

Zu β-adrenergen, histaminergen H2, dopaminergen und cholinergen Rezeptoren besteht keine signifikante Affinität.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Trazodon relativ schnell aufgenommen und nahezu vollständig resorbiert. Perorale, intramuskuläre und intravenöse Applikationen erwiesen sich in ihrer AUC als praktisch identisch. Die Invasionshalbwertszeit lag bei intramuskulärer Anwendung bei 0,1 h, bei peroraler Anwendung zwischen 0,3 h und 1,1 h. Durch wiederholte Gabe von 25 mg wurde nach 4 Tagen ein steady state erreicht.

Die Eiweißbindung wird mit 89-95 % angegeben. Der Wirkstoff wird nach Metabolisierung zu ca. 70 % renal eliminiert. Der restliche Anteil wird über die Faeces ausgeschieden.
Neben anderen Metaboliten findet sich im Plasma auch der aktive Metabolit 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin, der eine ausgeprägte Serotonin-agonistische Wirkung besitzt. Mengenmäßig liegt dieser jedoch unter 1 %.

Die Eliminationshalbwertszeit unterliegt starken gruppenspezifischen Schwankungen. Sie wurde mit durchschnittlich 4,9 h für junge männliche Personen, 8,2 h für ältere männliche, 5,5 h für junge weibliche und 7,1 h für ältere weibliche Personen angegeben.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt vermutlich nicht zu signifikanten Unterschieden in der Serumkonzentration. Dosisanpassungen sind in der Regel nicht erforderlich.

Dosierung

Trazodon ist in Form von Tabletten verfügbar. Die Dosierung und die Dauer der Anwendung müssen sich an der individuellen Reationslage, der Indikation und der Ausprägung der Erkrankung orientieren. Die Einleitung der Therapie erfolgt durch eine schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Therapie sollte in Form einer langsamen Dosisreduktion erfolgen.

Die Dosierungsempfehlungen für die ambulante und stationäre Therapie sowie für ausgewählte Patientengruppen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Nebenwirkungen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung ist häufig mit Müdigkeit, Schwindel, gastrointestinale Beschwerden und Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, orthostatische Hypotonie und Unruhe zu rechnen. Es kann zu einer Zunahme dieser Symptome kommen, wenn Trazodon vor dem Essen eingenommen wird.

Während einer Trazodon-Behandlung oder kurz nach dem Absetzen einer Behandlung sind Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet worden.

Selten ist über Leberschäden (manchmal schwerwiegende) berichtet worden. Beim Auftreten solcher Effekte sollte Trazodon sofort abgesetzt werden.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Trazodon nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Häufig:

• Schlafstörungen
• Schwindel, Kopfschmerzen, Unruhe
• Herzrhythmusstörungen (z. B. Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Rhythmusstörungen), insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Rhythmusstörungen
• orthostatischer Blutdruckabfall / Hypotonie
• gastrointestinale Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Mundtrockenheit
• Müdigkeit.

Gelegentlich:

• Verwirrtheitszustände
• Tremor
• Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen)
• Blutdruckerhöhung
• Verstopfung
• Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Hautausschlag
• Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten:

• Priapismus.

Sehr selten:

• Dyskrasie (z.B. Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie / Neutropenie, Agranulozytose, Panzytopenie)
• epileptische Krampfanfälle, Symptome im Sinne eines Serotonin-Syndroms / malignen neuroleptischen Syndroms, z.B. Schwitzen, Diarrhö, Fieber, Blutdruckschwankungen, Tachykardie, Agitation, Rigidität, Bewusstseinsstörungen
• kollaptische Zustände
• Leberfunktionsstörungen mit Transaminasenerhöhung, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Hepatitis
• Urtikaria, Angioödem.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit:

• Eosinophilie
• allergische Reaktionen
• Hyperprolaktinämie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
• Hyponatriämie
• Appetitlosigkeit, erhöhter Appetit
• Schlaflosigkeit, Angst, Nervosität, Unruhe (sehr selten verschärft zu Delirium), Wahn,
• aggressive Reaktion
• Halluzinationen, Albträume
• verminderte Libido, Entzugserscheinungen
• Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten
• Manie / Hypomanie
• Schläfrigkeit, verminderte Aufmerksamkeit, Gedächtnisstörungen, Benommenheit, Somnolenz
• Myoklonus, expressive Aphasie, Parästhesien, Dystonie,
• veränderter Geschmack
• Palinopsie (Sehstörung mit Nachbildern)
• Herzklopfen, ventrikuläre Arrhythmien, ventrikuläre Couplets, ventrikuläre Tachykardie (insbesondere bei Überdosierung und Vorliegen weiterer Risikofaktoren können das QT-Intervall im EKG verlängert werden und Torsades de pointes auftreten)
• Synkope
• verstopfte Nase, Atemnot
• Dyspepsie, Bauchschmerzen, Gastroenteritis, erhöhter Speichelfluss, paralytischer Ileus
• Leberfunktionsanomalien (einschließlich Gelbsucht und Leberschäden), intrahepatische Cholestase
• erhöhte Leberenzymwerte
• Pruritus, Hyperhidrose
• Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen
• Miktionsstörung
• Unwohlsein, Schwäche
• Ödeme, periphere Ödeme
• grippeähnliche Symptome, Schmerzen in der Brust, Fieber.

Bei schnellem Absetzen einer längerfristigen hoch dosierten Therapie können Entzugssymptome wie Unruhe, Schweißausbrüche, Nausea, Erbrechen, Schlafstörungen auftreten.

Wechselwirkungen

Die sedierende Wirkung von Neuroleptika, Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika und Antihistaminika kann verstärkt werden. Eine Dosisreduktion ist in solchen Fällen empfehlenswert.

Orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Carbamazepin und Barbituraten beschleunigen den Metabolismus der Antidepressiva. Cimetidin und einige andere Antipsychotika dagegen hemmen den Metabolismus der Antidepressiva.

Starke CYP3A4-Hemmer wie z.B. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir und Nefazodon führen wahrscheinlich zu einem deutlichen Anstieg der Trazodon-Plasmakonzentrationen. Gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und wirksame CYP3A4-Inhibitoren sollte möglichst vermieden werden. Ist eine gemeinsame Anwendung erforderlich, sollte eine Dosisreduktion von Trazodon in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin führt zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Trazodon und seines aktiven Metaboliten meta-Chlorophenylpiperazin. Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung von Trazodon notwendig ist.

Gleichzeitige Gabe von trizyklischen Antidepressiva sollte vermieden werden. Falls erforderlich, ist auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms und kardiovaskulärer Nebenwirkungen zu achten.

In seltenen Fällen wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Trazodon und Nebenwirkungen berichtet, wenn Trazodon zusammen mit dem CYP1A2/-2D6-Inhibitor Fluoxetin verabreicht wurde. Neben pharmakokinetischen Wechselwirkungen ist das Auftreten eines Serotoninsyndroms möglich.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Phenothiazinen, wie z.B. Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin und Perphenazin wurde schwere orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die Wirkung von Muskelrelaxanzien und volatilen Anästhetika kann durch Trazodon verstärkt werden und es ist besondere Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitigem Alkoholgenuss oder der Einnahme anderer Psychopharmaka nimmt die Toxizität von Trazodon kumulativ zu. Trazodon wiederum verstärkt die sedierende Wirkung von Alkohol. Während der Behandlung mit Trazodon sollte Alkohol daher vermieden werden.

Antidepressiva können den Metabolismus von Levodopa beschleunigen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Trazodon und Antihypertensiva kann eine Dosisverringerung des Antihypertensivums erforderlich sein, da die Behandlung mit Trazodon zu Hypotonie einschließlich Orthostasesyndrom und Synkope führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien -wie Torsades de pointes- erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung dieser Arzneimittel und Trazodon.

Johanniskrautpräparate können zu einem verstärkten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Trazodon und Warfarin kann es zu einer Veränderung der Prothrombinzeit kommen. Vorsicht ist geboten und Blutgerinnungswerte sollten sorgfältig kontrolliert werden.

Anwendung von Trazodon mit Digoxin oder Phenytoin kann zu einem erhöhten Serumspiegel von Digoxin oder Phenytoin führen. Hier sollte eine Überwachung des Serumspiegels in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen serotonergen Wirkstoffen, z. B. Serotonin-Wiederaufnahme-hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika sind Wechselwirkungen im Sinne eines Serotonin-Syndroms/malignen neuroleptischen Syndroms möglich. Maligne neuroleptische Syndrome mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Neuroleptika berichtet, für die dieses Syndrom eine bekannte mögliche Nebenwirkung darstellt.

Kontraindikation

Trazodon ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• akuter Intoxikation mit zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Analgetika und Psychopharmaka)
• Karzinoid-Syndrom
• einer Behandlung mit MAO-Hemmern sowie innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen
• Alkoholintoxikation
• akutem Myokardinfarkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die vorhandenen Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften (< 200) ergeben keine Hinweise auf Nebenwirkungen von Trazodon auf den Verlauf der Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Andere relevante epidemiologische Daten stehen bisher nicht zur Verfügung. Tierexperimentelle Studien mit therapeutischen Dosen deuten nicht auf schädliche Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin.

Vorsicht ist geboten, wenn schwangere Frauen Trazodon bis zur Entbindung einnehmen. Die Neugeborenen sollten dann im Hinblick auf das Auftreten von Entzugssymptomen beobachtet werden.

Die Ausscheidung von Trazodon in die Muttermilch ist wahrscheinlich gering. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten sind jedoch nicht bekannt. Aufgrund unzureichender Daten sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Trazodon-Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen.

Verkehrstüchtigkeit

Trazodon hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten gewarnt werden, dass beim Lenken von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ein Risiko besteht, sofern sie von Schläfrigkeit, Sedierung, Schwindel, Verwirrtheit oder verschwommenem Sehen betroffen sind.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der Fachinformation entnehmen.