Trofosfamid

Anwendung

Trofosfamid (Ixoten) wird zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen angewendet, wenn Patienten auf eine Standardtherapie nicht angesprochen haben.

Wirkmechanismus

Trofosfamid ist ein Zytostatikum aus der Wirkstoffgruppe der Alkylanzien. Es entfaltet seine Wirkung durch Eingriff in die Erbsubstanz der Tumorzellen. Trofosfamid schleust Alkylgruppen in die DNA ein, macht damit die Erbsubstanz unlesbar und verhindert auf diese Weise die weitere Teilung der Tumorzellen. Dabei bleibt die Wirkung hauptsächlich auf sich schnell proliferierende Zellen beschränkt. Neben den Tumorzellen gehören Schleimhaut-, Haarwurzel-, Keimdrüsen- und Knochenmarkszellen zu diesen schnell wachsenden Zellen.

Dosierung

Standard-Dosierung für Dauertherapie:

• 3 Filmtabletten (3 × 50 mg) über den Tag verteilt.
• Bei starker Reduktion der weißen Blutkörperchen oder Thrombozyten: Dosis reduzieren oder Therapie kurzzeitig unterbrechen.

Kombinationstherapie:

• In Kombination mit anderen toxischen Substanzen: Dosisreduktion oder Verlängerung der therapiefreien Intervalle kann notwendig sein.

Hämatopoese-stimulierende Substanzen:

• Gegebenenfalls Einsatz von Kolonie-stimulierenden Faktoren und Erythropoese-stimulierenden Substanzen, um myelosuppressive Komplikationen zu minimieren.

Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis:

• Kombination mit Mesna.

Art und Dauer der Anwendung

Einnahmezeitpunkt:

• Morgens einnehmen.
• Ausreichende Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Einnahme sicherstellen, um Diurese zu fördern und das Risiko einer Urotheltoxizität zu reduzieren.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Nierenfunktion:

• Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion: Dosisanpassung in Erwägung ziehen.
• Ixoten-Metaboliten sind dialysierbar, daher auf gleichmäßiges Intervall zwischen Ixoten-Gabe und Dialyse achten.

Leberfunktion:

• Niedrige Serumalbuminwerte und eingeschränkte Leberfunktion erhöhen das Risiko für ZNS-Toxizität.
• Eingeschränkte Leberfunktion kann die Bildung toxischer Metaboliten erhöhen, die zu ZNS- und Nephrotoxizität führen können. Dies bei der Dosierung und Beurteilung des Ansprechens berücksichtigen.

Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen sind bei der Anwendung von Trofosfamid möglich:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

• Stomatitis
• Infektionen

Neubildungen

• Sekundäre Leukämie
• Sekundäres Blasenkarzinom

Erkrankungen des Immunsystems

• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Immunsuppression

Erkrankungen des Nervensystems

• Enzephalopathie
• Neurologische Ausfälle
• Neuropathie
• Neurotoxizität

Herzerkrankungen

• Herzversagen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

• Hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkrankungen

• Müdigkeit

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Trofosfamid zu beachten:

• Kombinationstherapien: Vor der gleichzeitigen oder sequentiellen Anwendung mit anderen Substanzen oder Therapien, die die Toxizität erhöhen könnten, ist eine sorgfältige Abwägung notwendig. Patienten müssen engmaschig überwacht werden, um frühzeitig auf Anzeichen von Toxizität reagieren zu können.
• Aktivierungsreduktion: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aktivierung von Trofosfamid reduzieren, muss die therapeutische Wirksamkeit überwacht und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.
• Enzyminduktion: Vorangegangene Behandlung mit Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroiden kann zu vermehrter Bildung toxischer Metaboliten führen.
• Cytochrom-P450-Inhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2B6 können die Aktivierung von Trofosfamid reduzieren und die Wirksamkeit beeinflussen. Beispiele sind: Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir)
• Aprepitant: Kann durch Induktion und moderate Hemmung von CYP3A4 zu erhöhter Neurotoxizität führen.
• Allopurinol: Kann zu einer erhöhten Konzentration zytotoxischer Metaboliten und damit zu verstärkter Knochenmarkdepression führen.
• Suxamethonium: Verstärkt die Wirkung von Suxamethonium, was zu einer längeren Apnoe führen kann.
• Antidiabetika: Sulfonylharnstoffe können eine verstärkte blutzuckersenkende Wirkung haben.
• G-CSF und GM-CSF: Kombination mit diesen Faktoren kann die pulmonale Toxizität erhöhen.
• Lebendimpfstoffe: Während der Therapie mit Trofosfamid sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Trofosfamid besitzt folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwere Knochenmarkdepression
• Erstes Trimester der Schwangerschaft
• In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft Anwendung nur bei strengster Indikationsstellung, wenn der mögliche Nutzen das Risiko überwiegt 
• In der Stillzeit 

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Trofosfamid zu beachten:

• Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen: Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion, starker Immunsuppression oder Infektionen. Regelmäßige Überwachung und mögliche Anpassung der Dosis notwendig.
• Leber- und Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
• ZNS-Toxizität, Neurotoxizität: Kann zu neurotoxischen Effekten wie Verwirrung, Halluzinationen und Krampfanfällen führen. Regelmäßige Überwachung und Anpassung der Therapie bei Anzeichen von Enzephalopathie.
• Nieren- und Urotheltoxizität: Risiko erhöht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Ausreichende Flüssigkeitsaufnahme sicherstellen, um Harnwegstoxizität zu reduzieren. Kombination mit Mesna zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis empfohlen.
• Kardiotoxizität: Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität. Regelmäßige Überwachung auf Anzeichen wie Arrhythmien und toxische Kardiomyopathie.
• Pulmonale Toxizität: Risiko von Pneumonitis und Lungenfibrose vorhanden. Regelmäßige Überwachung erforderlich.
• Sekundäre Malignome: Risiko für die Entwicklung von Zweittumoren. Regelmäßige Überwachung auf Anzeichen einer sekundären Leukämie.
• Genotoxizität: Trofosfamid wirkt genotoxisch und mutagen. Schwangerschaft und Zeugung während der Therapie vermeiden.
• Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit: Risiko von Infertilität bei Männern und dauerhafter Amenorrhö bei Frauen. Beratung über Spermakonservierung vor Therapiebeginn empfohlen.
• Anwendung bei älteren Patienten: Besondere Überwachung und mögliche Dosisanpassung aufgrund häufig vorliegender Einschränkungen der Organfunktionen erforderlich.

Alternativen

Siehe Alkylanzien