Tucatinib

Anwendung

Indikationen

Tucatinib wird in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Therapieschemata erhalten haben.

Anwendungsart

Tucatinib ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Filmtabletten werden im Ganzen unzerkaut geschluckt und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme erfolgt kontinuierlich zweimal täglich in einem zeitlichen Abstand von etwa 12 Stunden und kann gleichzeitig mit Capecitabin erfolgen.
 

Wirkmechanismus

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und hochselektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2 mit einer mehr als 1000-fachen Selektivität gegenüber dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor. Der Wirkstoff hemmt die Phosphorylierung von HER2 und HER3, unterbricht dadurch nachgeschaltete Signalwege der Zellproliferation und induziert das Absterben HER2-abhängiger Tumorzellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Die orale Bioverfügbarkeit ist dosisproportional im Bereich von 50–300 mg.

Verteilung

• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 1670 l.
• Die Plasmaproteinbindung liegt bei rund 97 %.

Metabolisierung

• Der Metabolismus erfolgt überwiegend über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A und Aldehydoxidase.

Elimination

• Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 8,5 Stunden.
• Die scheinbare Clearance liegt bei circa 148 l/h.

Besondere Hinweise

• Die Elimination erfolgt überwiegend hepatobiliär.
• Die renale Ausscheidung ist klinisch nicht relevant.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Tucatinib zweimal täglich in kontinuierlicher Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sind stufenweise Dosisreduktionen auf 250 mg, 200 mg oder 150 mg zweimal täglich vorgesehen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird eine reduzierte Anfangsdosis von 200 mg zweimal täglich empfohlen. Ausgelassene Dosen sollen nicht nachgeholt werden, sondern die nächste Dosis ist zum regulären Zeitpunkt einzunehmen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig treten Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Hautausschlag, Arthralgie, Gewichtsabnahme, Epistaxis sowie Erhöhungen von ALT, AST und Bilirubin auf. Häufig werden schwerwiegende Diarrhoen und Transaminasenerhöhungen beobachtet, die eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbrechen erforderlich machen können. In Einzelfällen können schwere oder lebensbedrohliche Verläufe, einschließlich Dehydratation und akuter Nierenschädigung im Rahmen einer Diarrhoe, auftreten.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Tucatinib zu beachten:

• Starke CYP3A- oder moderate CYP2C8-Induktoren können die Wirksamkeit vermindern.
• Starke CYP2C8-Inhibitoren erhöhen die Tucatinib-Exposition.
• Tucatinib erhöht die Plasmakonzentrationen sensitiver CYP3A-Substrate.
• Erhöhte Spiegel von P-gp-Substraten sind möglich.

Kontraindikation

Tucatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Tucatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Tucatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustands der Frau zwingend erforderlich. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Vor Therapiebeginn ist der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tucatinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung und bis eine Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Tucatinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten ist bei der individuellen Beurteilung zu berücksichtigen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Tucatinib zu beachten:

• Leberfunktion: Regelmäßige Kontrolle von ALT, AST und Bilirubin alle drei Wochen.
• Diarrhoe: Frühzeitige Einleitung antidiarrhoischer Maßnahmen bei Auftreten von Durchfall.
• Kreatinin: Anstieg des Serumkreatinins ohne Einschränkung der glomerulären Filtration möglich.
• Embryotoxizität: Konsequente Anwendung sicherer Verhütungsmaßnahmen bei Frauen und Männern im gebärfähigen Alter.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Tucatinib kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Lapatinib als dualer HER2- und EGFR-Inhibitor.
• Neratinib als irreversibler pan-HER-Tyrosinkinase-Inhibitor.
• Trastuzumab-Emtansin als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei vorbehandelten Patienten.