Tucatinib

Anwendung

Tucatinib (Tukysa) ist in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten haben.

Wirkmechanismus

Tucatinib bindet reversibel an die ATP-Tasche der internen Domäne des HER2-Rezeptors, wodurch die Aktivierung der ERBB-2-Signaltransduktionswege verhindert wird. Diese Signalwege, einschließlich HER2/HER3-Wechselwirkungen, spielen eine bedeutende Rolle bei der Umgehung der Apoptose. Daher führt die HER2-Hemmung zur Hemmung und zur Apoptose von HER2/ERBB-2-exprimierenden Tumorzellen, wobei die Kombination von Tucatinib und Trastuzumab in vitro und in vivo eine erhöhte Antitumoraktivität zeigt als die Medikamente alleine.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe beträgt die tmax von Tucatinib ≈ 2 h.
• Anstiege von AUC_∞ und C_max sind über einen Dosierungsbereich von 50–350 mg proportional.
• Obwohl die AUC_∞ nach einer fettreichen Mahlzeit um das 1,5-fache ansteigt und die t_max um 1,5 h bis 4 h verzögert ist, werden diese Veränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.

Verteilung

• Die Akkumulation von Tucatinib 300 mg zweimal täglich über 14 Tage führt zu einem 1,7-fachen Anstieg der AUC und einem 1,5-fachen Anstieg der C_max, wobei ein Steady State in ≈4 Tagen erreicht wird.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 1670 l mit einer Plasmaproteinbindung von 97%.

Metabolisierung

• Tucatinib wird hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert, zusätzlich zu einem geringeren Ausmaß durch CYP3A.
• Die Tucatinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol (starker CYP3A-Hemmer) und Gemfibrozil (starker CYP2C8-Hemmer) erhöht, nimmt aber bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin (starker CYP3A-/mäßiger CYP2C8-Induktor) ab.
• Die Verabreichung von Tucatinib erhöht die Exposition gegenüber Repaglinid (CYP2C8-Substrat), Midazolam (CYP3A-Substrat), Digoxin (P-gp-Substrat) und Metformin (MATE1/2-K-Substrat).
• Mit Omeprazol (Protonenpumpenhemmer) oder Tolbutamid (sensitives CYP2C9-Substrat) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tucatinib beobachtet

Elimination

• Die Halbwertszeit von Tucatinib beträgt ≈ 8,5 h, wobei ≈ 86% einer 300-mg-Dosis Tucatinib mit dem Stuhl (16% der Dosis als nicht metabolisiertes Tucatinib) und 4% mit dem Urin ausgeschieden werden.
• Tucatinib liegt im Plasma als ≈ 76% unverändertes Tucatinib und 19% als bekannte Metaboliten vor.
• Bei leichter bis mittelschwerer Nieren- und Leberfunktionsstörung, Alter oder Körpergewicht wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Tucatinib, die kontinuierlich zweimal täglich in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin eingenommen werden. Weitere Informationen sind in den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel Trastuzumab und Capecitabin zu finden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten (≥ 5%) während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 waren:

• Diarrhoe (13%)
• erhöhter ALT-Wert (6%)
• erhöhter AST-Wert (5%)

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 29% der mit Tucatinib behandelten Patienten auf und umfassten:

• Diarrhoe (4%)
• Erbrechen (3%)
• Übelkeit (2%)

Bei 6% der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen führten; die häufigsten dieser zum Behandlungsabbruch führenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (1%) und erhöhte ALT-Werte (1%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 23% der Patienten auf; die häufigsten zu einer Dosisreduktion von Tucatinib führenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (6%), erhöhte ALT-Werte (5%) und erhöhte AST-Werte (4%).

Wechselwirkungen

Folgende Interaktionen sind bei der Therapie mit Tukysa zu beachten:

• CYP3A/CYP2C8-Induktoren Die gemeinsame Verabreichung von Tucatinib und starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut oder Carbamazepin ist zu vermeiden, da dies die Wirkung von Tucatinib vermindern könnte
• CYP2C8-Inhibitoren: Die gemeinsame Verabreichung von Tucatinib und starken CYP2C8-Inhibitoren wie Gemfibrozil ist zu vermeiden, da dies das Risiko einer durch Tucatinib bedingten Toxizität erhöhen könnte
• CYP3A-Substrate: Tucatinib ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Durch die gleichzeitige Verabreichung mit sensitiven CYP3A-Substraten wie Alfentanil, Avanafil, Buspiron, Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Everolimus, Ibrutinib, Lomitapid, Lovastatin, Midazolam, Naloxegol, Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tipranavir, Triazolam und Vardenafil können sich die systemischen Expositionen dieser Substrate erhöhen, wodurch die damit verbundene Toxizität zunehmen kann.
• P-gp-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit einem P-gp-Substrat könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieses Substrats führen, was möglicherweise die mit dem P-gp-Substrat assoziierte Toxizität verstärkt.

Kontraindikation

Tucatinib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Alternativen

Weitere humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind neben Tucatinib:

• Lapatinib
• Neratinib

Tucatinib, Lapatinib und Neratinib zeigten in einem Kinase-Assay eine HER2-Hemmung von IC₅₀ 6,9 nmol/l, 109 nmol/l bzw. 5,6 nmol/l. Allerdings war der IC₅₀ von Tucatinib bei der EGFR-Hemmung ≈ 65-fach höher (449 nmol/l), während Lapatinib und Neratinib eine nahezu gleich starke EGFR-Hemmung zeigten (IC₅₀ 48 nmol/l und 1,8 nmol/l) [1].