Upadacitinib

Anwendung

Das Immunsuppressivum Upadacitinib wird angewendet zur Behandlung von folgenden Indikationen:

Rheumatoide Arthritis (RA):

• Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei Erwachsenen.
• Bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren DMARDs.
• Als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat.

Psoriasis-Arthritis (PsA):

• Behandlung der aktiven PsA bei Erwachsenen.
• Bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren DMARDs.
• Als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA):

• Bei Erwachsenen mit objektiven Entzündungszeichen (CRP-Erhöhung und/oder MRT-Befund).
• Nach unzureichendem Ansprechen auf NSAR.

Ankylosierende Spondylitis (AS, Morbus Bechterew):

• Behandlung der aktiven AS bei Erwachsenen.
• Bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie.

Riesenzellarteriitis:

• Behandlung der Riesenzellarteriitis bei Erwachsenen.

Atopische Dermatitis (AD):

• Behandlung der mittelschweren bis schweren AD bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• Bei Patienten, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Alopecia areata:

• Behandlung der schweren Alopecia areata bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Vitiligo:

• Behandlung der nicht-segmentalen Vitiligo bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Beteiligung des Gesichts.

Colitis ulcerosa (CU):

• Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven CU bei Erwachsenen.
• Nach unzureichendem Ansprechen, Wirkverlust oder Unverträglichkeit gegenüber konventioneller Therapie oder einem Biologikum.

Morbus Crohn (MC):

• Behandlung des mittelschweren bis schweren aktiven MC bei Erwachsenen.
• Nach unzureichendem Ansprechen, Wirkverlust oder Unverträglichkeit gegenüber konventioneller Therapie oder einem Biologikum.

Anwendungsart

Upadacitinib ist in Form von Retardtabletten auf dem deutschen Markt zugelassen und kann unabhängig von einer Mahlzeit zu einer beliebigen Uhrzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der Januskinase (JAK). Die JAK-Enzymfamilie umfasst die vier Mitglieder JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2 (TYK2), die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription phosphorylieren und dadurch aktivieren. Anders als bei den bislang zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassenen JAK-Inhibitoren Baricitinib (Olumiant) und Tofacitinib (Xeljanz), blockiert Upadacitinib bevorzugt die Wirkung von JAK1 bzw JAK1/3.

Die JAK1-Hemmung durch Upadacitinib moduliert die Signalgebung JAK-abhängiger Zytokine, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind.

Die Wirkung beruht auf immunsuppressiven, antiinflammatorischen und antiproliferativen Effekten.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die mittlere tmax von retardiertem Upadacitinib 2 bis 4 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition. Upadacitinib ist in vitro ein Substrat für die Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut.

Metabolismus

Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 metabolisiert. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination

Upadacitinib wird vorwiegend als unverändertes Grundmolekül im Urin (24%) und im Stuhl (38%) ausgeschieden. Etwa 34% der Upadacitinib-Dosis wurden als Metaboliten ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Upadacitinib beträgt 9 bis 14 Stunden.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis, Riesenzellarteriitis

• 15 mg einmal täglich
• Bei Riesenzellarteriitis zusätzlich Kombination mit einer Kortikoid-Ausschleichtherapie

Atopische Dermatitis:

• 15 mg oder 30 mg einmal täglich (abhängig vom individuellen Krankheitsbild)

Alopecia areata:

• 15 mg oder 30 mg einmal täglich (abhängig vom individuellen Krankheitsbild)

Vitiligo:

• 15 mg einmal täglich
• Bei ausbleibendem therapeutischem Nutzen nach 48 Wochen sollte ein Absetzen von Upadacitinib erwogen werden.

Colitis ulcerosa:

• Induktionstherapie: 45 mg einmal täglich über 8 Wochen (verlängerbar auf 16 Wochen bei Bedarf)
• Erhaltungstherapie: 15 mg oder 30 mg einmal täglich (abhängig vom individuellen Krankheitsbild)
• Kortikosteroide können bei Ansprechen reduziert oder abgesetzt werden

Morbus Crohn:

• Induktionstherapie: 45 mg einmal täglich über 12 Wochen
• Bei unzureichendem Ansprechen: Verlängerung mit 30 mg einmal täglich über weitere 12 Wochen
• Erhaltungstherapie: 15 mg oder 30 mg einmal täglich (abhängig vom individuellen Krankheitsbild)
• Kortikosteroide können bei Ansprechen reduziert oder abgesetzt werden

Besonderheit bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin) bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn:

• Initialdosis: 30 mg einmal täglich
• Erhaltungsdosis: 15 mg einmal täglich

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

• Infektionen der oberen Atemwege (bis 25,4 %)
• Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (bis 8,6 %)
• Akne (bis 15,1 %)
• Kopfschmerzen (bis 6,6 %)
• Herpes-simplex-Infektionen (bis 8,4 %)
• Herpes zoster (bis 6,1 %)
• Neutropenie (bis 6,0 %)
• erhöhte Leberwerte (ALT bis 4,3 %, AST bis 3,9 %)
• Übelkeit (bis 3,5 %)
• Bronchitis (bis 3,9 %)

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind schwerwiegende Infektionen.

Wechselwirkungen

Die Metabolisierung von Upadacitinib erfolgt hauptsächlich über CYP3A4, weshalb die Plasmaexposition von Arzneimitteln oder Substanzen beeinflusst wird, die CYP3A4 stark inhibieren oder induzieren:

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin) erhöhen bei gleichzeitiger Anwendung die Upadacitinib-Exposition.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin und Phenytoin)verringern bei gleichzeitiger Anwendung die Upadacitinib-Exposition.
• Es gibt Hinweise darauf, dass Upadacitinib 30 mg oder 45 mg einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann.

Kontraindikation

Upadacitinib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktiver Tuberkulose oder aktiver schwerwiegender Infektionen
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft

Liegt die absoluten Lymphozytenzahl (ALC) unter 500 Zellen/mm³, die absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen/mm³ oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden.

Schwangerschaft

Upadacitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

Stillzeit

Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht. Upadacitinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Upadacitinib verzichtet werden. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Upadacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Infektionen: Bei Patienten mit aktiven schwerwiegenden Infektionen, einschließlich lokaler Infektionen, darf die Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden. Unter der Therapie wurden schwerwiegende und opportunistische Infektionen berichtet.
• Tuberkulose: Vor Beginn der Behandlung ist ein Tuberkulose-Screening durchzuführen. Patienten sollten während der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose überwacht werden.
• Virusreaktivierung: Unter Upadacitinib wurden Virusreakivierungen, einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex, beobachtet. Vor und während der Behandlung sollte ein Screening auf virale Hepatitis erfolgen.
• Impfungen: Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe während oder unmittelbar vor der Behandlung wird nicht empfohlen. Vor Therapiebeginn sollte der Impfstatus überprüft und erforderliche Impfungen nachgeholt werden.
• Maligne Erkrankungen: Lymphome, andere maligne Erkrankungen sowie nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) wurden unter Upadacitinib berichtet. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden empfohlen.
• Patientengruppen mit erhöhtem Risiko: Bei Patienten ab 65 Jahren, bei kardiovaskulären Risikofaktoren oder Risikofaktoren für maligne Erkrankungen sollte Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.
• Blutbildveränderungen: Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. vorübergehend unterbrochen werden bei einer ANC < 1 × 10⁹ Zellen/l, einer ALC < 0,5 × 10⁹ Zellen/l oder einem Hämoglobinwert < 8 g/dl.
• Lipide: Unter Upadacitinib können dosisabhängige Erhöhungen der Lipidwerte auftreten.
• Leberwerte: Die Behandlung war mit einer erhöhten Inzidenz von Transaminasenerhöhungen verbunden. Leberwerte sollten vor und während der Behandlung kontrolliert werden.
• Venöse Thromboembolien: Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) wurden berichtet. Bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren ist Vorsicht geboten.
• Kardiovaskuläre Ereignisse: Unter Upadacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.
• Gastrointestinale Komplikationen: Fälle von Divertikulitis und gastrointestinalen Perforationen wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, wurden berichtet.
• Riesenzellarteriitis: Upadacitinib-Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive der Riesenzellarteriitis angewendet werden. Kortikosteroide sollen gemäß Behandlungsleitlinien eingesetzt werden.

Alternativen

Zur medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis stehen weitere Wirkstoffgruppen zur Verfügung:

• nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
• Coxibe
• Glukokortikoide
• DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)

Darüber hinaus sind für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis die Januskinase-Inhibitoren Baricitinib und Tofacitinib zugelassen.

Tofacitinib ist ein Pan-JAK-Inhibitor, welcher in Enzym-Assays JAK1, JAK2, JAK3, sowie in geringerem Maße TYK2 hemmt, während Baricitinib sowohl JAK1 als auch JAK2 inhibiert. Upadacitinib hingegen inhibiert bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden.

Für die Behandlung der Neurodermitis stehen noch die zwei weiteren Januskinase-Inibitoren Baricitinib (Olumiant) und Abrocitinib (Cibinqo) zur Verfügung.