Valganciclovir

Anwendung

Valganciclovir ist indiziert zur Behandlung von Cytomegalievirus (CMV)-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit AIDS und zur Prophylaxe von CMV-Infektionen bei erwachsenen Patienten, die ein Organtransplantat von von einem CMV-positiven Spender erhalten haben.

Wirkmechanismus

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir und wird im Körper in dieses umgewandelt. Ganciclovir ist strukturell verwandt mit dem Nukleosid Guanosin und hemmt deshalb selektiv die virale DNA-Synthese von CMV nach Phosphorylierung. Es integriert sich in die DNA des Virus und verursacht Kettenabbrüche, was zur Hemmung der Virusvermehrung führt.

Pharmakokinetik

• Valganciclovir wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig in Ganciclovir umgewandelt.
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60%, wenn es zusammen mit Nahrung eingenommen wird.
• Die maximale Plasmakonzentration von Ganciclovir wird innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht.
• Die orale Gabe von Valganciclovir 900 mg zweimal täglich entspricht einer intravenösen Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg zweimal täglich.
• Die systemische Verfügbarkeit von Ganciclovir ist nach Einnahme von 900 mg Valganciclovir-Lösung zum Einnehmen derjenigen von 900 mg Valganciclovir-Tabletten ähnlich.
• Ganciclovir wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, sowohl unverändert als auch als Metabolit. Die renale Clearance macht etwa 80% der Gesamtkörperclearance aus. Ganciclovir zeigt eine lineare Pharmakokinetik bei Dosierungen bis zu 6 mg/kg Körpergewicht.
• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis von Valganciclovir entsprechend angepasst werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sollte Valganciclovir nicht angewendet werden.
• Die Pharmakokinetik von Valganciclovir ist bei Kindern und älteren Menschen im Allgemeinen vergleichbar mit der bei Erwachsenen. Die Daten zur Pharmakokinetik von Valganciclovir bei Kindern unter 4 Wochen sind jedoch begrenzt.

Dosierung

• Die empfohlene Dosis bei CMV-Retinitis beträgt in der Initialtherapie 900 mg Valganciclovir zweimal täglich über 21 Tage und in der Erhaltungstherapie einmal täglich.
• Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation: Die empfohlene Dosis beträgt 900 mg einmal täglich und sollte innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis zu 100 Tagen nach der Transplantation fortgeführt werden.
• Bei Nierentransplantationspatienten kann die Prophylaxe bis zu 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
• Bei Kindern und Jugendlichen wird die Dosis anhand der Körperoberfläche und der Kreatininclearance berechnet.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Patienten auftreten) von Valganciclovir sind:

• (Schwere) Neutropenie, Anämie
• Dyspnö
• Durchfall

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Valganciclovir zu beachten:

• Didanosin: gleichzeitige Anwendung mit Valganciclovir kann zu einer Erhöhung der Didanosin-Konzentration im Blut und damit zu einer erhöhten Toxizität führen
• Imipenem/Cilastatin: gleichzeitige Anwendung mit Valganciclovir kann das Risiko von Krampfanfällen erhöhen
• Myelosuppressive Arzneimittel wie Zidovudin: gleichzeitige Anwendung mit Valganciclovir kann die Knochenmarkfunktion weiter beeinträchtigen und das Risiko von Blutbildveränderungen erhöhen
• Nephrotoxische Arzneimittel: gleichzeitige Anwendung mit Valganciclovir kann das Risiko von Nierenfunktionsstörungen erhöhen
• Probenecid: Probenecid kann die Ausscheidung von Ganciclovir verringern und somit zu erhöhten Ganciclovir-Spiegeln führen.
• Mycophenolatmofetil: Da sowohl Mycophenolatmofetil (MMF) als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Leukopenie verursachen können, sind die Patienten hinsichtlich additiver Toxizitäten zu überwachen.

Kontraindikationen

Valganciclovir darf nicht angewendet werden, wenn der Patient überempfindlich gegenüber Valganciclovir oder Ganciclovir ist. Es besteht außerdem die Möglichkeit einer Kreuzallergie zwischen Valganciclovir und Aciclovir sowie Valaciclovir aufgrund ihrer ähnlichen chemischen Struktur. Darüber hinaus darf Valganciclovir während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Valganciclovir besitzt potenziell teratogene Wirkungen. Da der Wirkstoff Ganciclovir die Plazenta passiert und in tierexperimentellen Studien Reproduktionstoxizität gezeigt hat, sollte Valganciclovir während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Valganciclovir/Ganciclovir in die Muttermilch übergeht, jedoch besteht die Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Aus diesem Grund sollte während der Einnahme abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es liegen keine Studien vor, die die Auswirkungen von Valganciclovir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchen. Es besteht jedoch das Risiko von Krampfanfällen, Sedierung, Schwindel, Ataxie und Verwirrtheitszuständen, die die Aufmerksamkeit beeinträchtigen und die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen können.

Anwendungshinweise

• Valganciclovir hat teratogene und karzinogene Eigenschaften und kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen.
• Eine wirksame Empfängnisverhütung wird bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen und Männer sollten Kondome verwenden, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Bei der Behandlung mit Valganciclovir können schwere Blutbildveränderungen, wie Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien und Knochenmarkdepressionen, auftreten.
• Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/μl, die Thrombozytenzahl unter 25.000/μl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt.
• Bei längerer Prophylaxe (über 100 Tage) sollte das Risiko einer Leukopenie und Neutropenie berücksichtigt werden.
• Eine verstärkte hämatologische Überwachung kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Kindern und Jugendlichen erforderlich sein.
• Valganciclovir darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit bestehender Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung angewendet werden.
• Eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung wird empfohlen, wenn sich schwere Blutbildveränderungen entwickeln.
• Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind Dosisanpassungen auf Basis der Kreatininclearance erforderlich.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Valganciclovir und Imipenem/Cilastatin oder anderen myelosuppressiven Arzneimitteln ist eine engmaschige Überwachung auf toxische Wirkungen erforderlich.
• In einer kontrollierten klinischen Studie zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation waren keine Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation eingeschlossen.

Alternativen

Für die Indikation der CMV-Retinitis bei immunsupprimierten Patienten gibt es alternative Behandlungsoptionen wie Foscarnet oder Cidofovir.