Vedolizumab

Anwendung

Der monoklonale Anti-α₄β₇-Integrin-Antikörper Vedolizumab (Entyvio) ist bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) indiziert.

Colitis ulcerosa (CU)

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Morbus Crohn (MC)

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Pouchitis

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver chronischer Pouchitis, die sich wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie, bei der ein ileoanaler Pouch angelegt wurde, unterzogen haben, und auf eine Antibiotikabehandlung nur unzureichend oder gar nicht angesprochen haben.

Anwendungsart

• Intravenös: Vedolizumab 300 mg als Infusion über 30 Minuten.
• Subkutan: Vedolizumab 108 mg als Injektion, entweder durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson nach entsprechender Einweisung.

Wirkmechanismus

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, was durch die Endung „zumab“ gekennzeichnet wird. Der Antikörper bindet spezifisch an das Integrin α₄β₇, das bevorzugt auf in den Gastrointestinaltrakt (GIT) einwandernden T-Helferzellen exprimiert wird. Infolgedessen wird die Adhäsion dieser Zellen an das Mucosal addressin cellular adhesion molecule-1 (MAdCAM-1), aber nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) verhindert. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine elementare Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in die Gewebe des GIT.

Das Integrin α₄β₇ wird auf einer speziellen Untergruppe der Memory-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den GIT migrieren und dort eine Entzündung verursachen, die charakteristisch für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen ist.

Vedolizumab inhibiert gezielt die Interaktion des Integrins α₄β₇ mit MAdCAM-1 und folglich die Migration von in den Darm einwandernden Memory-T-Lymphozyten durch das vaskuläre Endothel, woraus sich die anti-inflammatorischen Effekte bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pouchitis ergeben.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vedolizumab wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Pouchitis wurde nicht speziell untersucht, dürfte aber ähnlich sein.

Serum-Talspiegel:

Nach einer Dosis von 300 mg Vedolizumab, verabreicht in Woche 0 und 2, lag der mittlere Serum-Talspiegel in Woche 6 bei:

• Colitis ulcerosa: 27,9 μg/ml (± 15,51)
• Morbus Crohn: 26,8 μg/ml (± 17,45)

Im Steady-State betrugen die Serum-Talspiegel bei Verabreichung alle 8 oder 4 Wochen:

• Colitis ulcerosa: 11,2 μg/ml (± 7,24) bzw. 38,3 μg/ml (± 24,43)
• Morbus Crohn: 13,0 μg/ml (± 9,08) bzw. 34,8 μg/ml (± 22,55)

Verteilung:

• Das Verteilungsvolumen von Vedolizumab beträgt ca. 5 Liter.
• Die Plasmaproteinbindung wurde nicht untersucht, da Vedolizumab als monoklonaler Antikörper nicht an Plasmaproteine bindet.
• Vedolizumab durchdringt nach intravenöser Gabe nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Elimination:

• Die Clearance von Vedolizumab beträgt ca. 0,162 l/Tag mit einer Serum-Halbwertszeit von 26 Tagen.
• Die genaue Eliminationsroute ist unbekannt, aber Faktoren wie niedrige Albuminwerte, höheres Körpergewicht und vorherige Anti-TNF-Behandlungen können die Clearance leicht erhöhen, was jedoch klinisch nicht relevant ist.

Linearität:

• Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 μg/ml eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen:

• Alter hat keinen Einfluss auf die Clearance von Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
• Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden nicht formell untersucht.

Dosierung

Colitis ulcerosa

• Initiale Dosierung: 300 mg intravenös in Woche 0, 2 und 6.
• Erhaltungstherapie: 300 mg alle 8 Wochen.
• Bei nachlassendem Ansprechen: Erhöhung auf 300 mg alle 4 Wochen möglich.
• Abbruchkriterium: Wenn bis Woche 10 kein therapeutischer Nutzen erkennbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Morbus Crohn

• Initiale Dosierung: 300 mg intravenös in Woche 0, 2 und 6.
• Erhaltungstherapie: 300 mg alle 8 Wochen ab Woche 14.
• Bei nachlassendem Ansprechen: Erhöhung auf 300 mg alle 4 Wochen möglich.
• Abbruchkriterium: Wenn bis Woche 14 kein therapeutischer Nutzen erkennbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Pouchitis

• Initiale Dosierung: 300 mg intravenös in Woche 0, 2 und 6.
• Erhaltungstherapie: 300 mg alle 8 Wochen.
• Begleittherapie: Parallel zu einem Standard-Antibiotikum (z. B. vierwöchige Gabe von Ciprofloxacin).
• Abbruchkriterium: Wenn nach 14 Wochen kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Erneute Behandlung

• Wiederaufnahme: Falls die Behandlung unterbrochen wurde, kann eine Verabreichung alle 4 Wochen in Erwägung gezogen werden. In klinischen Studien waren Behandlungspausen bis zu einem Jahr möglich, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen.

Subkutane Dosierung (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)

• Erhaltungstherapie: 108 mg subkutan alle 2 Wochen nach mindestens 2 intravenösen Infusionen.
• Erste subkutane Dosis: Anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis, danach alle 2 Wochen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Keine Dosisempfehlungen, da nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen, keine Daten vorhanden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza und Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Husten, Arthralgie. Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (mit Symptomen wie Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzegefühl, Ausschlag sowie erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz) wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Vedolizumab behandelt wurden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vedolizumab zu beachten:

• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Medikamenten: Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Vedolizumab wurde jedoch bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn in Kombination mit Kortikosteroiden, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) und Aminosalizylaten untersucht. Diese Kombinationen zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vedolizumab.
• Antibiotika und Pouchitis: Bei Patienten mit Pouchitis wurde Vedolizumab zusammen mit Antibiotika verabreicht. Die Pharmakokinetik von Vedolizumab bei diesen Patienten wurde jedoch nicht untersucht.
• Auswirkungen auf andere Medikamente: Die Auswirkungen von Vedolizumab auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
• Impfungen: Lebendimpfstoffe, insbesondere oral verabreichte, sollten während der Behandlung mit Vedolizumab nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Vedolizumab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Antikörper
• Aktiven schweren Infektionen wie Tuberkulose (TBC), Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vedolizumab bei Schwangeren. In einer kleinen Studie mit 99 Frauen, die Vedolizumab erhielten, lag die Rate schwerer Geburtsfehler bei 7,4%. Tierstudien zeigten keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion. Dennoch sollte Vedolizumab während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko für Mutter und Fötus deutlich.

Stillzeit

Vedolizumab wurde in der Muttermilch nachgewiesen, aber die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge und die Milchproduktion sind unbekannt. In Studien wurde festgestellt, dass der Säugling eine geringe Menge des Medikaments über die Muttermilch aufnimmt. Der Nutzen für die stillende Mutter und das potenzielle Risiko für das Kind sollten sorgfältig abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Vedolizumab kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen, da unter der Behandlung Schwindel auftreten kann.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vedolizumab zu beachten:

• Verabreichung: Vedolizumab sollte nur in einer medizinisch professionellen Umgebung verabreicht werden, um Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie sofort behandeln zu können. Eine engmaschige Überwachung während und nach der Infusion ist erforderlich.
• Rückverfolgbarkeit: Die genaue Bezeichnung und Chargenbezeichnung des Medikaments müssen dokumentiert werden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei schweren Reaktionen, wie Anaphylaxie, ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• Infektionen: Vedolizumab erhöht das Risiko für opportunistische Infektionen. Die Behandlung sollte bei aktiven Infektionen nicht begonnen und Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML): Diese seltene, oft tödliche Infektion muss bei Verdacht auf neurologische Symptome sofort zum Abbruch der Behandlung führen.
• Malignität: Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko für Malignitäten, das durch immunmodulatorische Medikamente erhöht werden kann.
• Vorherige und gleichzeitige Behandlungen: Vorsicht bei Patienten, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden. Gleichzeitige Anwendung mit anderen biologischen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen.
• Impfungen: Vor Beginn der Therapie sollten alle empfohlenen Impfungen abgeschlossen sein. Lebendimpfstoffe sollten nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC)

• Glukokortikoide
• 5-Aminosalicylate (5-ASA) wie Sulfasalazin und Mesalazin
• Immunsuppressiva wie Methotrexat (bei MC), Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin A oder Tacrolimus), Azathioprin und 6-Mercaptopurin
• TNF-Inhibitoren wie Infliximab, Adalimumab und Golimumab
• Ustekinumab (Anti-IL-12/23-Antikörper)
• JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib (bei CU)