Verteporfin

Anwendung

Verteporfin (Visudyne) ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit:

• Exsudativer (feuchter) altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) mit vorwiegend klassischen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen (CNV) und
• Subfovealen CNV infolge pathologischer Myopie.

Anwendungsart

Verteporfin ist ausschließlich zur intravenösen Infusion vorgesehen.

Wirkmechanismus

Verteporfin, auch als Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure bezeichnet, liegt als 1:1-Mischung der gleich wirksamen Regioisomere BPD-MAC und BPD-MAD vor und wird als systemisch applizierter,  lichtaktivierbarer Photosensibilisator eingesetzt. Aufgrund seiner Affinität zu Plasma-Lipoproteinen wird Verteporfin selektiv von Zellen mit hohen Spiegeln an Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (einschließlich neovaskulärem Endothel) aufgenommen und reichert sich so in abnormen Blutgefäßen an. 
In der klinisch angewendeten Dosierung besitzt Verteporfin keine eigenständige zytotoxische Wirkung. Erst durch die Aktivierung mit Licht mit einer Wellenlänge von 689 nm in Anwesenheit von Sauerstoff entsteht hochreaktiver, kurzlebiger Singulett-Sauerstoff sowie weitere reaktive Sauerstoffradikale, was zu einer lokalen Schädigung des Endothels führt.

Pharmakokinetik

 Resorption

• Verteporfin wird ausschließlich intravenös verabreicht und unterliegt daher keiner gastrointestinalen Resorption.
• Aus pharmakokinetischer Sicht werden die beiden Regioisomere von Verteporfin gemeinsam betrachtet, da sie vergleichbare Eigenschaften hinsichtlich Verteilung und Elimination aufweisen.

Verteilung

• Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg/m² Körperoberfläche werden maximale Plasmakonzentrationen in der Zielpopulation ungefähr 1,5 bzw. 3,5 μg/ml erreicht.
• Im Dosisbereich von 3 bis 14 mg/m² beträgt nach 10-minütiger Infusion das Verteilungsvolumen im Steady State rund 0,60 l/kg, die systemische Clearance etwa 101 ml/h/kg.
• Im Blut sind etwa 90 % des Wirkstoffs im Plasma und rund 10 % in Blutzellen verteilt, wobei nur ein sehr geringer Anteil an Zellmembranen gebunden ist.
• Im Plasma bindet Verteporfin überwiegend an Lipoprotein-Fraktionen (ca. 90 %), ein kleinerer Anteil von etwa 6 % ist an Albumin gebunden.

Metabolismus

• Verteporfin wird durch Plasma- und hepatische Esterasen hydrolysiert.
• Dabei entsteht das Benzoporphyrin-Derivat-Diacid (BPD-DA), das ebenfalls photosensibilisierende Eigenschaften besitzt. Die systemische Exposition von BPD-DA ist jedoch gering und beträgt etwa 5 bis 10 % der Exposition von Verteporfin.
• In-vitro-Untersuchungen zeigen keine relevante Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen am oxidativen Metabolismus.
• Der überwiegende Anteil des Wirkstoffs wird unverändert biliär eliminiert.

Elimination

• Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Verteporfin beträgt etwa 5 bis 6 Stunden.
• Die renale Ausscheidung von Verteporfin und seinem Metaboliten BPD-DA betrug mit insgesamt weniger als 1 %, was auf eine überwiegende Elimination über die Galle hindeutet.

Dosierung

Die photodynamische Therapie mit Verteporfin erfolgt in einem zweistufigen Prozess:

• Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer Dosierung von 6 mg/m² Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung
• Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion

Die Patienten sollten alle drei Monate neu untersucht werden. Im Falle einer wiederauftretenden CNV-Leckage kann die Behandlung mit Visudyne bis zu viermal pro Jahr durchgeführt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Verteporfin sind:

• Reaktionen am Verabreichungsort (Schmerz, Ödeme, Entzündung, Extravasation, Hautausschlag, Hämorrhagie, Discoloration)
• Sehstörungen (undeutliches, verschwommenes Sehen, Photopsie, Visusverschlechterung und Gesichtsfelddefekte wie Skotom und schwarze Flecken)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der oralen Anwendung von Verteporfin zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung von Verteporfin mit anderen photosensibilisierenden Arzneimitteln kann die Lichtempfindlichkeit deutlich verstärken. Dazu zählen unter anderem Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoffe, hypoglykämische Arzneimittel, Thiazid-Diuretika und Griseofulvin. In diesen Fällen ist besondere Vorsicht geboten.
• Substanzen, die das Gefäßendothel beeinflussen, wie Calciumkanalblocker, Polymyxin B oder auch eine begleitende Strahlentherapie, können theoretisch zu einer erhöhten Aufnahme von Verteporfin in das Gefäßgewebe führen, auch wenn hierfür keine gesicherten klinischen Daten vorliegen.
• Antioxidanzien oder Radikalfänger, beispielsweise Beta-Carotin, Dimethylsulfoxid, Mannitol oder Alkohol, können die durch Licht aktivierten Sauerstoffspezies neutralisieren und dadurch die Wirksamkeit von Verteporfin abschwächen.
• Da der therapeutische Effekt von Verteporfin auf einem lokalen Gefäßverschluss beruht, können Arzneimittel mit vasodilatierender Wirkung oder Substanzen, die die Blutgerinnung oder Thrombozytenaggregation hemmen, dem Wirkmechanismus theoretisch entgegenwirken.

Kontraindikationen

Verteporfin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 
• Patienten mit Porphyrie 
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Schwangerschaft

Verteporfin darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist und der Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Verteporfin und sein Diacid-Metabolit werden in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, weshalb während der Stillzeit eine Anwendung nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte. Kommt der Wirkstoff innerhalb der Stillzeit zum Einsatz, sollte für 48 Stunden nach der Behandlung nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Nach der Behandlung mit Verteporfin kann es zu vorübergehenden Sehstörungen wie abnormales Sehen, Visusverschlechterung oder Gesichtsfelddefekte kommen, die die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen beeinträchtigen können. Patienten sollten deshalb nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Verteporfin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Photosensibilität und Lichtexposition: Nach der Infusion besteht für 48 Stunden eine ausgeprägte Lichtempfindlichkeit. Direkte Sonnen- und starke künstliche Lichtquellen sind zu meiden. UV-Sonnenschutzmittel sind wirkungslos. Normale Innenbeleuchtung ist erlaubt und fördert den Wirkstoffabbau.
• Leberfunktionsstörungen und Gallenwegsobstruktion: Bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktionen ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen, da Verteporfin überwiegend biliär eliminiert wird.
• Schwerer Visusverlust: Bei einem ausgeprägten Visusverlust innerhalb einer Woche nach der Behandlung sollte keine erneute Therapie erfolgen, bis sich der Ausgangsvisus wieder eingestellt hat und Nutzen sowie Risiken neu bewertet wurden.
• Extravasation: Eine Extravasation kann zu starken Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen, Bläschenbildung, Verfärbungen und in seltenen Fällen zu lokalen Hautnekrosen führen, insbesondere bei Lichtexposition. In diesem Fall ist die Infusion sofort zu stoppen, das Areal vor Licht zu schützen und zu kühlen.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Im Zusammenhang mit der Infusion wurden Brustschmerzen, vasovagale Reaktionen und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie berichtet. Diese können mit systemischen Symptomen wie Synkopen, Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden sowie Blutdruck- und Herzfrequenzänderungen einhergehen. Während der Infusion ist eine engmaschige medizinische Überwachung erforderlich; bei schweren Reaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• Anästhesie: Bei Anwendung unter Vollnarkose ist besondere Vorsicht geboten, da hierzu keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Alternativen

Weitere antineovaskuläre Arzneimittel sind:

• Pegaptanib
• Ranibizumab
• Aflibercept
• Brolucizumab
• Bevacizumab