Vildagliptin

Anwendung

Der DPP-4-Inhibitor Vildagliptin wird angewendet zur Behandlung von Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen.

Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff für Störungen des Stoffwechsels deren Leitbefund die Hyperglykämie ist. Der Typ-2- Diabetes stellt mit etwa 95% die häufigste Diabetes-Form dar.

Anwendungsart

Vildagliptin ist für die orale Anwendung bestimmt. Der Wirkstoff ist in Form von Tabletten erhältlich.

Wirkmechanismus

Vildagliptin ist ein Inhibitor der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DDP-4) und zählt deshalb zur Wirkstoffgruppe der DDP-4-Inhibitoren. Durch die DDP-4-Inhibition wird der Abbau der Inkretinhormone Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) und Glucose-dependent insulinotropic Polypeptid (GIP) im Körper blockiert und somit deren Plasmakonzentrationen erhöht. GLP-1 erhöht die Insulinproduktion, vermindert die Glukagonsekretion und führt zu einer Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion.

Bei normalen Blutzuckerwerten hat GLP-1 keine insulinsekretionssteigernde Wirkung, weshalb Vildagliptin selbst nicht zu Hypoglykämien führt.

Pharmakokinetik

Resorption

Plasmaspitzenkonzentrationen von Vildagliptin werden nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand nach 1,7 Stunden erreicht. Bei einer Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration geringfügig auf 2,5 Stunden; Die Gesamtexposition (AUC) ändert sich nicht. Die Gabe von Vildagliptin zusammen mit Nahrungsmitteln führte zu einem geringeren C_max-Wert (19%), was jedoch nicht klinisch relevant ist. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3%). Vildagliptin verteilt sich zu gleichen Teilen auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt nach intravenöser Applikation (Vss) 71 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit (LAY 151) von Vildagliptin ist pharmakologisch inaktiv. Er ist das Hydrolyseprodukt der Cyano-Hälfte und steht für 57% der Dosis. Es folgt das Glucuronid (BQS867) und das Produkt der Amidhydrolyse (4% der Dosis). In-vitro-Daten humaner Nieren-Mikrosomen weisen darauf hin, dass die Niere eines der Hauptorgane ist, die Vildagliptin zu LAY151 hydrolysiert. Wie eine In-vivo-Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4 teilweise zur Hydrolyse von Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einem quantifizierbaren Ausmaß metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass gleichzeitig gegebene Arzneimittel, die CYP-450 hemmen oder induzieren, die metabolische Clearance von Vildagliptin nicht beeinflussen.

In-vitro-Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzyme nicht inhibiert oder induziert, weshalb Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss hat auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel, die über CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4/5 verstoffwechselt werden.

Elimination

Nach oraler Anwendung wurden 23% der Dosis unverändert renal eliminiert. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearance von Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt nach intravenöser Applikation etwa 2 Stunden, nach oraler Anwendung etwa 3 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

In therapeutischer Dosierung stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Dosierung

Als Monotherapie, in Kombination mit Metformin, mit Thiazolidindion, mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Tagesdosis 100 mg Vildagliptin, aufgeteilt in zwei 50-mg-Dosen morgens und abends.

In einer Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff, beträgt die empfohlene Dosis 50 mg Vildagliptin einmal täglich morgens. In dieser Patientengruppe war 100 mg Vildagliptin täglich nicht wirksamer als 50 mg Vildagliptineinmal täglich. Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

Eine Tagesdosis höher als 100 mg Vildagliptin wird nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Vildagliptin kann es häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) zu Schwindel kommen.

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) führte die Anwendung zu:

• Hypoglykämie
• Kopfschmerzen
• peripheren Ödemen
• Verstopfung
• Arthralgie

Nach der Markteinführung wurde unter der Anwendung von Vildagliptin vom Auftreten bullöser und exfoliativer Hautläsionen berichtet, weshalb eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera empfohlen wird.

Die Anwendung von Vildagliptin wurde weiterhin mit dem Risiko eine akute Pankreatitis zu entwickeln in Verbindung gebracht. Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

Wechselwirkungen

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln. Der Wirkstoff ist weder Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P (CYP) 450.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers mit Vildagliptin kann das Risiko eines Angioödems erhöht sein.

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirkstoffe wie Thiazide, Kortikosteroide, Schilddrüsenarzneimittel oder Sympathomimetika verringert werden.

Kontraindikation

Vildagliptin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Die Datenlage für die Anwendung für Vildagliptin in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend. Bei hohen Dosen wurde in tierexperimentellen Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund fehlender Daten darf Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Vildagliptin in die Milch gezeigt, weshalb Vildagliptin nicht während der Stillzeit angewendet werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Vildagliptin ist kein Ersatz für Insulin bei insulinbedürftigen Patienten und darf nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Alternativen