Vinblastin

Anwendung

Vinblastin(sulfat) wird manchmal in der Monotherapie, üblicherweise jedoch in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie, zur Behandlung von angewendet:

• malignen Non-Hodgkin Lymphomen
• Morbus Hodgkin
• fortgeschrittenem Hodenkarzinom
• rezidivierendem oder metastasierendem Mammakarzinom (wenn eine Behandlung mit Anthracyclin nicht erfolgreich war)
• Langerhans-Zell-Histiozytosis (Histiozytosis X)

Wirkmechanismus

Vinblastin ist ein Vinca-Alkaloid. Es bindet an Tubulin und stört die mikrotubuläre Funktion sowohl durch Hemmung der Polymerisation als auch durch Induktion einer Depolymerisation gebildeter Mikrotubuli. Dadurch wird die normale Reorganisation des mikrotubulären Netzwerks gestört, das für Interphase und Mitose benötigt wird. 
Neben der Unterbrechung der Mitose scheinen Vinca-Alkaloide auch zytotoxische Wirkungen auf nicht proliferierende Zellen in der G1- und S‑Phase hervorzurufen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Vinblastin wird nach intravenöser Anwendung vollständig systemisch verfügbar.
• Eine Resorptionsphase entfällt, da der Wirkstoff nicht oral angewendet wird.

Verteilung

• Vinblastin verteilt sich rasch im Körper und weist ein großes Verteilungsvolumen von bis zu 27,3 l/kg auf.
• Hohe Konzentrationen werden insbesondere in Lunge, Leber, Milz und Nieren erreicht.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99 %.
• Vinblastin passiert die Blut‑Hirn‑Schranke nur in geringem Ausmaß, sodass im Liquor keine therapeutisch wirksamen Konzentrationen erreicht werden.

Metabolismus

• Vinblastin wird überwiegend hepatisch metabolisiert.
• Dabei entsteht unter anderem der aktive Metabolit Deacetylvinblastin.
• Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über Cytochrom‑P450‑abhängige Enzymsysteme (CYP3A4).

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Galle und den Faeces, nur zu einem geringen Teil renal.
• Nach intravenöser Gabe zeigt Vinblastin einen mehrphasigen Konzentrationsabfall.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel etwa 25 Stunden (mit interindividueller Variabilität).
• Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es zu einer verzögerten Elimination und erhöhten Toxizität kommen.

Dosierung

Dieses Arzneimittel darf nur intravenös angewendet werden.
Vor jeder Anwendung ist eine Bestimmung der Neutrophilenzahl erforderlich.

Initialdosis

• Die übliche Initialdosis bei Erwachsenen beträgt 0,1 mg/kg (3,7 mg/m²) i.v. einmal wöchentlich. Anschließend sollte die Leukozytenzahl bestimmt werden, um Aufschluss über die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber dem Arzneimittel zu gewinnen.
• Die Anfangsdosis von Kindern und Jugendlichen beträgt normalerweise 2,5 mg/m² i.v. Anschließend sollte die Leukozytenzahl bestimmt werden, um Aufschluss über die Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel zu gewinnen.

Erhaltungsdosis

• Da Vinblastin eine Leukopenie unterschiedlichen Grades hervorruft, wird empfohlen, das Arzneimittel nicht häufiger als einmal innerhalb von sieben Tagen anzuwenden.
• Die tägliche Gabe niedriger Vinblastin-Dosen wird nicht empfohlen, auch wenn dabei insgesamt die empfohlene Wochendosis verabreicht wird, da Häufigkeit und Schweregrad der toxischen Wirkungen zunehmen können.
• Die Anfangsdosis kann bei Erwachsenen pro Woche um 0,05 mg/kg (oder 1,8 mg/m²) und bei Kindern und Jugendlichen um 1,25 mg/m²gesteigert werden.
• Die übliche Dosis beträgt 5,5 – 7,5 mg/m², wobei sich die durchschnittliche Dosis für Erwachsene auf 0,15 – 0,2 mg/kg oder 4 – 6 mg/m² beläuft.
• Nach Erreichen dieser Höchstdosis, unter der die Leukozytenzahl auf etwa 3.000/mm³ abfällt, sollte keine weitere Dosissteigerung erfolgen. Bei manchen Patienten führenbereits 0,1 mg/kg (oder 3,7 mg/m²) zu Leukopenie, andere benötigen mehr als 0,3 mg/kg (oder 11,1 mg/m²) und in sehr seltenen Fällen 0,5 mg/kg (18,5 mg/m²).
• Bei den meisten Patienten liegt die wöchentliche Dosis jedoch zwischen 0,15 und 0,2 mg/kg. Nach Bestimmung der Vinblastin-Dosis, die eine Leukopenie des oben erwähnten Grads hervorruft, sollte die nächstniedrige Dosis in wöchentlichem Abstand als Erhaltungsdosis verabreicht werden. Somit erhält der Patient die höchste Dosis, die noch keine Leukopenie verursacht.
• Die Höchstdosis für Erwachsene beträgt 0,5 mg/kg (oder 18,5 mg/m²).
• Die übliche Dosis für Kinder und Jugendliche beträgt 7,5 mg/m². Bei Anwendung als Monotherapie sind 12,5 mg/m² angewendet worden.
• Die nächste Dosis von Vinblastin darf erst nach einem Anstieg der Leukozytenzahl auf mindestens 4.000/mm³ angewendet werden, auch wenn das Dosierungsintervall von sieben Tagen bereits verstrichen ist.

Dosisanpassungen

• Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörung abhängig von Bilirubin: 100 % bei < 25 µmol/l (oder < 1,5 mg/dl); 50 % bei 25–50 µmol/l (oder 1,5–3,0 mg/dl); nicht anwenden bei > 50 µmol/l (oder >3 mg/dl).
• Keine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig:

• Leukopenie (häufigste Nebenwirkung; in der Regel dosislimitierend)
• Übelkeit, Erbrechen
• Haarausfall (in der Regel nicht vollständig)

Häufig:

• Anämie
• Thrombozytopenie
• Myelosuppression

Wechselwirkungen

• Myelotoxische und neurotoxische Substanzen: Die gleichzeitige Anwendung mit anderen myelotoxischen oder neurotoxischen Arzneimitteln sowie mit Bestrahlung größerer Körperareale kann das Risiko für toxische Wirkungen von Vinblastin erhöhen.
• CYP3A‑Inhibitoren: Arzneimittel mit hemmender Wirkung auf CYP3A (z. B. Itraconazol, Erythromycin) können zu einem früheren Auftreten und/oder zu einer Verstärkung von Nebenwirkungen von Vinblastin führen; eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.
• Mitomycin C: Die Kombination von Vinblastin mit Mitomycin C ist mit einem erhöhten Risiko schwerer, teilweise irreversibler pulmonaler Toxizität verbunden (z. B. akute Dyspnoe, Bronchospasmus, Lungeninfiltrate).
• Cisplatin: Die gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Vinblastin führen; zudem wurden vaskuläre Ereignisse in Kombinationstherapien beschrieben.
• Bleomycin: Bei Kombinationstherapien mit Bleomycin wurden vaskuläre Ereignisse wie Raynaud‑Phänomen und Gangrän berichtet.
• Phenytoin: Unter gleichzeitiger Anwendung können die Phenytoinspiegel im Blut vermindert sein, was zu einer erhöhten Anfallsneigung führen kann; eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen.
• Digitoxin: Die gleichzeitige Anwendung kann zu verminderten Digitoxin‑Spiegeln und einer reduzierten Wirksamkeit führen.
• Lebendimpfstoffe: Während einer Behandlung mit Vinblastin sollten aufgrund der Immunsuppression keine abgeschwächten Lebendimpfstoffe angewendet werden.
• Bestrahlung der Leber: Wird eine Strahlentherapie mit Einbeziehung der Leber durchgeführt, sollte die Anwendung von Vinblastin bis zum Abschluss der Bestrahlung aufgeschoben werden.

Kontraindikationen

Folgende Gegenanzeigen müssen vor der Anwendung von Vinblastin beachtet werden:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder ein anderes Vinca-Alkaloid oder einen der sonstigen Bestandteile
• Leukopenie, die nicht in Zusammenhang mit dem Tumor steht
• schwere unkontrollierte Infektion
• intrathekale Anwendung
• Stillzeit

Schwangerschaft

Vinblastin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise sind schädliche Wirkungen auf den Feten möglich.

Falls eine Behandlung während der Schwangerschaft zwingend notwendig erscheint oder während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinblastin in die Muttermilch übergeht. Vinblastin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Das Stillen muss für die Dauer der Behandlung mit Vinblastin unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Vinblastin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. In Anbetracht der möglichen Nebenwirkungen kann eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht ausgeschlossen werden.

Anwendungshinweise

• Anwendungsweg: Vinblastin darf nur intravenös verabreicht werden – eine intrathekale Gabe führt zu schwerer Neurotoxizität mit tödlichem Ausgang.
• Myelotoxizität: Vinblastin verursacht dosisabhängig eine Leukopenie; regelmäßige Blutbild- und Neutrophilenkontrollen sind erforderlich. Patienten mit Knochenmarkinfiltration oder vorausgegangener Chemo‑/Strahlentherapie haben ein erhöhtes Risiko.
• Infektionsrisiko: Bei ausgeprägter Leukopenie ist eine engmaschige Überwachung auf Infektionszeichen erforderlich.
• Leberfunktion: Da Vinblastin überwiegend hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden wird, ist bei Leberfunktionsstörungen oder erhöhter Bilirubinkonzentration eine Dosisanpassung erforderlich; bei stark erhöhtem Bilirubin darf Vinblastin nicht angewendet werden.
• Extravasation: Vinblastin wirkt lokal stark reizend; eine Paravasation ist strikt zu vermeiden, da es zu Zellulitis, Nekrose oder Thrombophlebitis kommen kann.
• Neurologische Toxizität: Neurologische Nebenwirkungen (z. B. periphere Neuropathien) können auftreten; eine Überwachung des peripheren Nervensystems wird empfohlen.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen und Obstipation können auftreten; bei hochdosierter Therapie kann ein paralytischer Ileus auftreten, insbesondere bei Risikopatienten.
• Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung mit anderen myelotoxischen oder neurotoxischen Substanzen sowie mit CYP3A‑Inhibitoren kann die Toxizität von Vinblastin erhöhen.
• Strahlentherapie: Vorsicht bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Bestrahlung, insbesondere wenn Leber oder Knochenmark betroffen sind, da dies die Toxizität verstärken kann.
• SIADH‑Risiko: Vinblastin kann ein Syndrom der inadäquaten ADH‑Sekretion (SIADH) auslösen; bei entsprechenden Symptomen sollten Elektrolytspiegel kontrolliert werden.
• Hyperurikämie: Während der Remissionseinleitung bei Lymphomen kann es zu einem Anstieg der Harnsäurespiegel kommen; eine entsprechende Überwachung wird empfohlen.

Alternativen

Weitere Vinka-Alkaloide und Analoga sind:

• Vincristin
• Vindesin
• Vinorelbin
• Vinflunin