Vincristin

Anwendung

Vincristin wird allein oder häufig in Kombination mit anderen Mitteln zur Krebstherapie angewendet zur Behandlung von:

• Akuter lymphatischer Leukämie
• malignen Lymphomen, einschließlich Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen
• multiplen Myelom
• solide Tumore (Mamakarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Kopf-Hals-Karzinome, Weichteilsarkome)
• ideopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP)

Anwendungsart

Vincristin darf ausschließlich intravenös entweder als Bolusinjektion oder Kurzinfusion verabreicht werden. Extravasal kann Vincristin schwere Gewebeschäden verursachen und eine intrathekale Anwendung ist sogar lebensgefährlich und daher streng kontraindiziert.

Wirkmechanismus

Vincristin ist ein Vinca-Alkaloid, das gezielt an β-Tubulin bindet und die Polymerisation der Mikrotubuli hemmt, wodurch die mitotische Spindel nicht korrekt ausgebildet werden kann. Dies führt zu einer Mitose-Arrest in der Metaphase und verhindert die Zellteilung, was insbesondere schnell proliferierende Tumorzellen betrifft.

Die Störung der Mikrotubuli-Dynamik beeinflusst zudem den axonalen Transport in Neuronen, was zur bekannten Neurotoxizität beiträgt. Über eine Aktivierung des p53-Signalwegs kommt es zur Apoptose-Induktion in malignen Zellen, während die Inhibition des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs zu einer verminderten Zellproliferation führt.

Vincristin verstärkt außerdem die JNK-abhängige Zellstressantwort, die zur Destabilisierung der Zellstruktur beiträgt. Die Wirkung ist dosisabhängig und zeigt eine besondere Synergie mit anderen zytotoxischen Substanzen in Kombinationstherapien.

Pharmakokinetik

Verteilung

• rasche Verteilung durch intravenöse Gabe, besonders in Leber, Milz, Niere und Lunge
• geringe Fähigkeit die Blut-Hirn-Schranke zu passieren
• starke Plasmaeiweißbindung (ca. 75%)
• Verteilungsvolumen: ca. 3-7 l/kg

Elimination

• Hauptausscheidung über Galle/Fäzes mit ca. 70%, renal nur ca. 10 bis 20%
• Eliminationshalbwertszeit: ca. 19 -155 Stunden (hohe Variabilität)
• Akkumulation möglich bei Leberfunktionsstörung oder Gallenwegobstruktion

Spezielle Hinweise & therapierelevante Schlussfolgerungen

• Leberfunktion ist entscheidend, Dosisreduktion erforderlich bei erhöhtem Bilirubin (1,5-3 mg/dl um 50%)
• CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, Makrolide, Proteaseinhibitoren) können die Clearance senken
• CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können den Abbau beschleunigen und somit die Wirksamkeit reduzieren

Dosierung

Vincristin wird im Rahmen einer Monotherapie einmal wöchentlich verabreicht. Bei Kombinationstherapien hängt der Turnus vom jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die maximale Einzeldosis beträgt 2 mg.

Erwachsene

• Standarddosis: 1,4 mg/m² Körperoberfläche
• Maximaldosis: 2 mg pro Woche

Kinder (>10 kg)

• Standarddosis: 1,5–2,0 mg/m² Körperoberfläche
• Maximaldosis: 2 mg pro Woche

Kinder (≤10 kg)

• Standarddosis: 0,05 mg/kg Körpergewicht
• Keine Körperoberflächen-basierte Dosierung

Bei Leberfunktionsstörungen

• Bilirubin 1,5–3 mg/dl: Dosisreduktion um 50%
• Bilirubin >3 mg/dl: Anwendung nicht empfohlen

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen von Vincristin (≥ 10%) sind:

• Periphere Neuropathie (sensomotorisch)
• Parästhesien (Kribbeln, Taubheitsgefühl)
• Muskelschwäche, Verlust tiefer Sehnenreflexe
• Kranialnervenbeteiligung (z. B. Ptosis, Stimmbandlähmung)
• Akute Atemnot und Bronchospasmus
• Übelkeit, Erbrechen
• Abdominalschmerzen
• Leukopenie
• Alopezie (reversibel)

Des Weiteren gilt zu beachten, dass eine irreversible Unfruchtbarkeit nach Chemotherapie mit Vincristin häufiger bei Männern (Azoospermie) als bei Frauen auftritt. Ebenso wurden therapiebedingte sekundäre Tumorerkrankungen festgestellt auf Grund der gleichzeitigen Einnahme von zytotoxischen Arzneimitteln mit bekannter Karzinogenität.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vincristin zu beachten:

• CYP3A4-Inhibitoren (verstärkte Wirkung, erhöhtes Neurotoxizitätsrisiko): Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Nelfinavir, Nifedipin
• CYP3A4-Induktoren (abgeschwächte Wirkung, Therapieversagen möglich): Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut
• Andere zytotoxische Substanzen (verstärkte Toxizität möglich): Doxorubicin (v. a. mit Prednison), Bleomycin, L-Asparaginase
• Neurotoxische Substanzen (additive Neurotoxizität möglich): Isoniazid, Ciclosporin, Tacrolimus, Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF, GM-CSF); erhöhte Gefahr für periphere Neuropathien, Krämpfe oder SIADH
• Wechselwirkung mit Antikoagulantien: Höhere INR-Schwankungen bei oralen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin)
• Wechselwirkung mit Strahlentherapie: Erhöhte periphere Neurotoxizität und Leberfunktionsstörungen
• Lebendimpfstoffe: Gleichzeitige Anwendung zu vermeiden
• Mitomycin C: Akute Atemnot und Bronchospasmus möglich

Kontraindikationen

Vincristin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Vincristin oder einen der sonstigen Bestandteile
• Neuromuskulären Erkrankungen wie dem demyelinisierenden Charcot-Marie-Tooth-Syndrom
• Schwerer Leberfunktionsstörung
• Verstopfung oder drohendem Ileus, insbesondere bei Kindern
• Erhaltener Strahlentherapie unter Einbeziehung der Leber
• Schwangerschaft (1. Trimenon) 
• Stillzeit
• Intrathekaler Anwendung

Schwangerschaft

Vincristin ist im 1. Trimenon kontraindiziert, da es teratogen und embryotoxisch wirken kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate danach eine sichere Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht, daher muss das Stillen während der Behandlung unterbrochen oder die Therapie gestoppt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es gibt keine direkte Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vincristin zu beachten:

• Anwendungsweg: Vincristin darf nur intravenös verabreicht werden – eine intrathekale Gabe führt zu schwerer Neurotoxizität mit meist tödlichem Ausgang.
• Neurotoxizität: Besonders empfindlich sind Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen oder gleichzeitiger Therapie mit neurotoxischen Substanzen.
• Azol-Antimykotika: starke Wechselwirkungen führen zur verstärkten Neurotoxizität und starken Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, periphere Neuropathie, SIADH, paralytischer Ileus
• Leberfunktion: Da Vincristin über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Leberfunktionsstörungen oder erhöhter Bilirubinkonzentration eine Dosisreduktion erforderlich.
• Extravasation: Vincristin ist ein vesikantes Zytostatikum; bei Paravasation sofortige Maßnahmen erforderlich (Hyaluronidase-Injektion, lokale Wärmeanwendung).
• Myelotoxizität: Regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich, da eine Leukopenie auftreten kann.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Paralytischer Ileus möglich, insbesondere bei Kindern und älteren Patienten.
• Wechselwirkungen: CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika) erhöhen das Neurotoxizitätsrisiko, CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) senken die Wirksamkeit
• Strahlentherapie: Vorsicht bei Bestrahlung der Leber oder des Rückenmarks, da dies die Toxizität von Vincristin verstärken kann.
• SIADH-Risiko: Vincristin kann das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auslösen

Alternativen

Alternativen zu Vincristin sind:

• Vinblastin
• Vinorelbin
• Vindesin
• Eribulin

Alle genannten Substanzen gehören zu den Mikrotubuli-Inhibitoren und hemmen die Zellteilung durch Bindung an β-Tubulin, wodurch sie v. a. in der Chemotherapie solider Tumoren und hämatologischer Malignome eingesetzt werden. Ihre spezifische Wirkung und Toxizitätsprofile variieren, wobei insbesondere Neurotoxizität und Myelotoxizität relevante Nebenwirkungen darstellen.