Vinflunin

Anwendung

Vinflunin wird als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertemÜbergangszellkarzinom des Urothels angewendet, wenn eine vorausgegangene platinhaltige Behandlung versagt hat. Die Anwendung ist auf Patienten mit gutem Allgemeinzustand (WHO/ECOG-Performance-Status 0–1) beschränkt. Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit WHO/ECOG-Performance-Status ≥2 wurden nicht untersucht.

Anwendungsart

Vinflunin wird ausschließlich intravenös angewendet. Das Konzentrat muss vor der Anwendung verdünnt werden und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Infusion erfolgt über 20 Minuten. Eine schnelle intravenöse Bolusinjektion darf nicht erfolgen. Die Gabe kann über einen peripheren oder zentralvenösen Zugang erfolgen. Bei ungünstigen Venenverhältnissen ist ein zentralvenöser Zugang zu bevorzugen. Zur Vermeidung von Extravasationen muss die korrekte Lage der Kanüle vor Infusionsbeginn geprüft werden. Anschließend sollte die Vene mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glukoselösung nachgespült werden.

Wirkmechanismus

Vinflunin ist das zuletzt entwickelte Vinca-Alkaloid. Es hemmt den Aufbau der Mikrotubuli bei mikromolaren Konzentrationen. Mikrotubuli sind eine Hauptkomponente des Zytoskeletts, die eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellform, Motilität, Adhäsion und intrazellulärem Transport spielen.

Sowohl in Krebszellen als auch in normalen Zellen bindet Vinflunin Tubulin an oder in der Nähe der Vinca-Bindungsstellen an β-Tubulin. Vermutlich bindet Vinflunin – ähnlich wie andere Vinca-Alkaloide – an die β-Tubulin-Untereinheit an der Interdimer-Grenzfläche. Über die direkte Bindung an Tubulin hemmt Vinflunin die Mikrotubuli-Polymerisation und induziert einen G2/M-Arrest oder einen mitotischen Arrest.

Pharmakokinetik

Resorption

• Vinflunin wird intravenös verabreicht.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung von Vinflunin ist mäßig ausgeprägt und beträgt etwa 67 %.

Metabolismus

• Vinflunin wird überwiegend über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert.
• Eine Ausnahme bildet der aktive Hauptmetabolit 4-O-Deacetyl-Vinflunin, der durch multiple Esterasen gebildet wird.
• 4-O-Deacetyl-Vinflunin ist der einzige aktive Metabolit und zugleich der wichtigste Metabolit im Blut.

Elimination

• Die Elimination von Vinflunin verläuft mehrphasig mit exponentiell abfallenden Konzentrationen.
• Die terminale Halbwertszeit von Vinflunin beträgt etwa 40 Stunden.
• Der aktive Metabolit 4-O-Deacetyl-Vinflunin wird langsamer eliminiert; seine Halbwertszeit beträgt etwa 120 Stunden.
• Vinflunin und seine Metaboliten werden zu zwei Dritteln über die Fäzes ausgeschieden.
• Etwa ein Drittel wird renal ausgeschieden.

Dosierung

Standarddosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 320 mg Vinflunin pro m^² Körperoberfläche. Die Anwendung erfolgt als 20-minütige intravenöse Infusion alle 3 Wochen.

Reduzierte Anfangsdosis

Bei Patienten mit WHO/ECOG-Performance-Status 1 sollte die Behandlung mit 280 mg/m^² begonnen werden.

Auch bei Patienten mit WHO/ECOG-Performance-Status 0 und vorausgegangener Strahlentherapie des Beckenbereichs wird eine Anfangsdosis von 280 mg/m^² empfohlen.

Dosiseskalation

Wenn im ersten Behandlungszyklus keine hämatologische Toxizität auftritt, die eine Behandlungsverzögerung oder Dosisreduktion erforderlich macht, kann die Dosis in den folgenden Zyklen auf 320 mg/m^² alle 3 Wochen erhöht werden.

Begleitmedikation

Zur Vorbeugung einer Obstipation werden ab Tag 1 der Vinflunin-Gabe bis Tag 5 oder 7 nach jeder Anwendung Laxanzien empfohlen. Zusätzlich sollten diätetische Maßnahmen und eine ausreichende orale Flüssigkeitszufuhr erfolgen.

Die genauen Informationen zu toxizitätsbedingten Dosisanpassungen können den Fachinformationen entnommen werden.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥1/10) kommt es bei der Anwendung von Vinflunin zu folgenden Nebenwirkungen:

• Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie
• Hyponatriämie
• Verringerter Appetit
• Periphere sensorische Neuropathie
• Obstipation
• Schmerzen im Abdomen
• Erbrechen, Übelkeit
• Stomatitis
• Diarrhoe
• Alopezie
• Myalgie
• Asthenie/Müdigkeit
• Reaktionen am Applikationsort
• Pyrexie
• Abnahme des Körpergewichts

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vinflunin zu beachten:

• CYP-Enzyme und P-gp: Vinflunin zeigt in vitro keine relevante Induktion oder Hemmung wichtiger CYP-Enzyme. Wie andere Vinca-Alkaloide ist Vinflunin ein P-gp-Substrat, jedoch mit geringer Affinität. Das Risiko klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen über CYP-Enzyme und P-gp wird daher als gering eingeschätzt.
• Kombination mit anderen Zytostatika: Mit Cisplatin, Carboplatin, Capecitabin oder Gemcitabin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Bei Kombination mit Doxorubicin wurde ebenfalls keine pharmakokinetische Wechselwirkung festgestellt, jedoch bestand ein erhöhtes Risiko für hämatologische Toxizität.
• CYP3A4-Inhibitoren und CYP3A4-Induktoren: Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol oder Grapefruitsaft sowie starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut sollten vermieden werden. Sie können die Konzentrationen von Vinflunin und des aktiven Metaboliten 4-O-Deacetyl-Vinflunin erhöhen oder vermindern.
• QT/QTc-verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Vinflunin mit Arzneimitteln, die das QT/QTc-Intervall verlängern, sollte vermieden werden.
• Pegyliertes oder liposomales Doxorubicin: Bei Kombination mit pegyliertem oder liposomalem Doxorubicin kann die Vinflunin-Exposition scheinbar zunehmen, während die Doxorubicin-Exposition abnimmt. Eine solche Kombination sollte daher nur mit großer Vorsicht erfolgen.
• Paclitaxel und Docetaxel: Für Paclitaxel und Docetaxel sind Wechselwirkungen aufgrund von In-vitro-Daten möglich. Klinische Studien zu diesen Kombinationen liegen derzeit nicht vor.
• Opiate: Die gleichzeitige Anwendung von Opiaten kann das Risiko für Obstipation erhöhen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Vinflunin ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Vinca-Alkaloide.
• Kürzlich aufgetretene (in den letzten zwei Wochen) oder akute schwere Infektionen
• ANC-Ausgangswert <1.500/mm³ bei der ersten Anwendung, ANC-Ausgangswert <1.000/mm³ bei nachfolgenden Anwendungen
• Thrombozytenzahl <100.000/mm³
• Stillzeit

Schwangerschaft

Zu Vinflunin liegen keine Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Aufgrund tierexperimenteller Hinweise auf Embryotoxizität und Teratogenität sowie des Wirkmechanismus besteht ein Risiko für Fehlbildungen beim Embryo oder Fetus. Vinflunin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Bei Eintritt einer Schwangerschaft unter Therapie sind eine Aufklärung über mögliche Risiken für das Kind, engmaschige Überwachung und gegebenenfalls genetische Beratung angezeigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinflunin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerwiegender schädigender Wirkungen auf den Säugling ist Stillen während der Behandlung mit Vinflunin kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Vinflunin kann Müdigkeit und Schwindel verursachen und dadurch die Verkehrstüchtigkeit sowie das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bei entsprechenden Beschwerden sollten Patienten nicht fahren und keine Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Vinflunin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Hämatologische Toxizität: Unter Vinflunin treten häufig Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie auf. Vor jeder Gabe sind absolute Neutrophilenzahl, Thrombozyten und Hämoglobin zu kontrollieren. Bei unzureichenden Ausgangswerten oder hämatologischer Toxizität ist die Behandlung kontraindiziert beziehungsweise die Dosis anzupassen.
• Gastrointestinale Toxizität: Schwere Obstipationen können auftreten. Zur Prophylaxe werden Flüssigkeitszufuhr, ballaststoffreiche Ernährung und Laxanzien ab Tag 1 bis Tag 5 oder 7 nach jeder Gabe empfohlen. Bei schwerer oder anhaltender Obstipation, gastrointestinaler Toxizität oder Mukositis ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• Herzerkrankungen: Vinflunin kann selten das QT-Intervall verlängern. Bei Arrhythmierisiko, Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder kardialer Ischämie in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht erforderlich. Bei Auftreten einer kardialen Ischämie sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom: Unter Vinflunin wurde selten PRES beobachtet. Mögliche Symptome sind Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Sehstörungen, Hypertonie, Übelkeit und Erbrechen. Bei Verdacht sollte eine Bildgebung erfolgen und ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
• Hyponatriämie: Schwere Hyponatriämien, einschließlich Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), wurden berichtet. Der Serum-Natriumspiegel sollte regelmäßig kontrolliert werden.
• Leberfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich.
• Nierenfunktionsstörung: Bei mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis reduziert werden.
• Ältere Patienten: Bei Patienten ab 75 Jahren wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• Wechselwirkungen: Starke CYP3A4-Inhibitoren und starke CYP3A4-Induktoren sollten während der Vinflunin-Therapie vermieden werden.
• Anwendung: Vinflunin darf nicht intrathekal angewendet werden, da dies tödlich sein kann. Bei peripherer Infusion können Venenreizungen auftreten.
• Kontrazeption: Männer und Frauen im reproduktionsfähigen Alter müssen während der Behandlung zuverlässig verhüten. Nach Therapieende gilt dies für Männer vier Monate und für Frauen sieben Monate.

Alternativen

Siehe Vinca-Alkaloide