Vismodegib

Anwendung

Vismodegib (Erivedge) ist indiziert zur Behandlung von Basalzellkarzinomen bei erwachsenen Patienten mit:

• symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom
• lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist

Wirkmechanismus

Vismodegib ist ein Inhibitor des Hedgehog-Signalweges.

In der Embryonalentwicklung ist die Expression von Genen, welche die Proliferation, Differenzierung und das Überleben von Zellen sicherstellen, von zentraler Bedeutung. Ein wichtiger Signaltransduktionsweg ist dabei der Hedgehog-Signalweg. Streng reguliert vermittelt dieser Signalweg Stammzellprogrammierung und sorgt unter anderem für Gewebeerneuerung und -homöostase, indem kontrollierte Zellproliferationsvorgänge induziert werden.

Die Regulation des Hedgehog-Signalweges erfolgt hauptsächlich durch ligandenabhängige Translokation der transmembranären Proteine PTCH1 und SMO. In Abwesenheit von Liganden inaktiviert PTCH1 das Protein SMO. Die inaktive Form von SMO begünstigt hohe intrazelluläre cAMP-Level, die wiederum zur Phosphorylierung der Transkriptionsfaktoren GLI2 und GLI3 (Gliom-assoziierte Onkogene) beitragen.

Phospho-GLI2 bzw. Phospho-GLI3 werden proteasomal „getrimmt“ und erhalten dadurch eine Gen-Repressor-Funktion, wodurch die Expression von Zielgenen unterdrückt wird (Proliferation und Wachstum werden gehemmt). In Anwesenheit von Liganden (wie Sonic hedgehog, Desert hedgehog, Indian hedgehog) verschiebt sich die transmembranäre Verteilung von PTCH1 und SMO, wodurch SMO aktiviert wird. Die Aktivierung von SMO induziert die Reduktion intrazellulärer cAMP-Level. Die Transkriptionsfaktoren GLI2 und GLI3 liegen infolgedessen hauptsächlich unphosphoryliert vor und fungieren direkt als Aktivatoren der Expression von pro-proliferativen und wachstumsfördernden Zielgenen (z.B. VEGF, IGF).

Da auch Tumorzellen ihr Überleben und ihre Proliferation durch eine ligandenunabhängige Hyperaktivierung des Hedgehog-Signalweges sicherstellen, kann die Inhibition dieses Signaltransduktionsweges therapeutisch genutzt werden. Der niedermolekulare SMO-Antagonist Vismodegib inhibiert die SMO-Aktivität und begünstigt somit den transrepressiven Zustand von GLI2 und GLI3. Folglich wird der pro-proliferative Effekt des konstitutiv aktiven Hedgehog-Signalweges in Tumorzellen unterdrückt. Darüber hinaus wird diskutiert, ob die Inhibition des Hedgehog-Signalweges als möglicher Regulator von Krebs-Stammzellen (Cancer Stem Cells) nützlich sein kann, um die Bildung aggressiver und Chemotherapie-resistenter Tumorzellen zu reduzieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine 150 mg Vismodegib einmal täglich.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Vismodegib sind:

• Muskelspasmen
• Alopezie
• Dysgeusie
• Gewichtsverlust
• Müdigkeit
• Übelkeit
• Diarrhö

Wechselwirkungen

Im Gegensatz zu Sonidegib werden bei Vismodegib keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zwischen mit CYP450-Inhibitoren erwartet. Allerdings kann bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren wie bspw. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut die Verfügbarkeit von Vismodegib reduziert sein.

Kontraindikationen

Vismodegib darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• innerhalb der Schwangere oder Stillzeit
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, die sich nicht an das Erivedge Schwangerschaftsverhütungs-Programm halten
• bei Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Schwangerschaft

Bei verschiedenen Tierarten wurde gezeigt, dass Hedgehog-Signaltransduktionsweg-Inhibitoren wie Vismodegib embryotoxisch und/oder teratogen sind und schwere Missbildungen, einschließlich kraniofaziale Anomalien, Mittellinienfehlbildungen und Gliedmaßendefekte, verursachen können. Wenn innerhalb der Behandlung mit Vismodegib eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung umgehend abgebrochen werden.

Stillzeit

Da Vismodegib potenziell schwerwiegende Entwicklungsstörungen verursachen kann, dürfen Frauen während der Einnahme von Vismodegib und 24 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Vismodegib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Zusätzlich sollte das Mutationsprofil berücksichtigt werden.

Topische Therapie

• Imiquimod
• 5-Fluorouracil (5-FU)
• Ingenolmebutat
• Photodynamische Therapie (PDT) mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und dem Ester Methyl-Aminolävulinat (MAL)
• Kryochirurgie
• Laser

Systemische Therapie

• Andere Hedgehog-Inhibitoren wie Sonidegib oder Glasdegib
• Elektrochemotherapie mit Bleomycin
• Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Anti-PD1-Antikörper (Cemiplimab)